CAPÍTULO 5
Hormônios e emoção. Estresse e além
Michelle M.
Wirth e Allison E. Gaffey
O
que são hormônios e como eles funcionam?
Nossos corpos produzem
uma rica diversidade de hormônios que desempenham papéis em funções
fisiológicas, desde o armazenamento de açúcar no sangue (insulina) até a sede e
o equilíbrio entre água e sal (angiotensina II) e inibição do disparo neural
(alopreganolona). O cérebro coordena a produção de hormônios, de modo que os
níveis de muitos hormônios flutuam durante a emoção. Os hormônios também afetam
o cérebro, o que lhes dá o potencial de influenciar a emoção, a cognição e o
comportamento.
Hormônios são
substâncias químicas produzidas por glândulas sem dutos, que exercem efeitos em
células que podem estar distantes da fonte glandular (Nelson, 2005a). Por
exemplo, o estradiol produzido pelo ovário viaja na corrente sanguínea e atua
nas células do colo do útero, tecido mamário e cérebro, entre outros órgãos. Os
hormônios têm efeitos nas células ligando-se a receptores; cada hormônio tem
receptores específicos aos quais se liga de forma "chave e
fechadura". Neurotransmissores clássicos (glutamato, ácido gama-aminobutírico
[GABA], serotonina, acetilcolina, etc.) não são considerados hormônios porque
não são produzidos pelas glândulas e tendem a agir apenas nas células próximas,
ou seja, em outros neurônios nas proximidades de sua liberação. No entanto,
alguns hormônios da corrente sanguínea podem entrar no cérebro e exercer
efeitos neuromoduladores nos neurônios. Alguns hormônios são até mesmo
produzidos no próprio cérebro, como os neuroesteróides (discutidos
posteriormente) e inúmeros hormônios peptídicos, como o hormônio liberador de
corticotropina (CRH) e a oxitocina. Esses hormônios podem ser considerados
tanto hormônios quanto neuromoduladores, dependendo de sua fonte e do tecido
alvo.
FIGURA 5.1. O
hipotálamo e a hipófise orquestram a liberação de hormônios das glândulas
periféricas.
TABELA
5.1. Alguns exemplos de hormônios peptídicos e esteroides
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Hormônios |
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Algumas funções |
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HORMÔNIOS
PEPTÍDICOS |
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Arginina
vasopressina (AVP) |
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Pressão
sanguínea; agressividade; resposta ao estresse do eixo HPA |
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Oxitocina (OT) |
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Equilíbrio
osmótico; contração do músculo liso; memória social; afiliação e vínculo |
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Insulina |
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Armazenamento
de glicose no sangue |
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Hormônio
liberador de corticotrofina (CRH) |
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Hipotálamo:
resposta ao estresse do eixo HPA; em outras partes do cérebro: comportamento
de ansiedade |
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Hormônio adrenocorticotrófico
ACTH) |
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Resposta ao
estresse do eixo HPA |
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Beta-endorfina |
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Analgesia
induzida por estresse (ou seja, redução da sensibilidade à dor) |
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Grelina |
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Ingestão/fome
de alimentos; reduz a ansiedade e a depressão comportamento em animais de
laboratório |
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Neuropeptídeo
Y (NPY) |
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Ingestão fome
de alimentos; reduz a ansiedade/ações antiestresse em animais de laboratório |
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HORMÔNIOS
ESTEROIDES* |
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Cortisol (um
glicocorticoide ou GC) |
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Aumenta a
disponibilidade de energia; regulação do eixo HPA; afeta a aprendizagem e a memória |
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Corticosterona
(um GC) |
|
Aumenta a
disponibilidade de energia; Regulação do eixo HPA; afeta a aprendizagem e a
memória |
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Estradiol |
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Estro
comportamental em animais de laboratório; crescimento de tecidos; Aprendizado |
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Testosterona
(T) |
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Características
sexuais secundárias; agressividade; atenção a sinais de desafio |
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Di-hidrotestosterona
(DHT) |
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Masculinização
dos órgãos genitais; calvície de padrão masculino |
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Progesterona
(P) |
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Função
uterina; estresse; efeitos ansiolíticos (via ALLO); afiliação/vínculo? |
|
Alopregnanolona
(ALLO) |
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Inibição
neural; anti-ansiedade; níveis mais baixos de depressão; afiliação/vínculo? |
|
Di-hidroepiandrosterona
(DHEA) |
|
Possíveis
papéis de proteção contra o estresse; preservação da função cognitiva durante
o estresse? |
(*)
Para obter um gráfico excelente mostrando a síntese de hormônios esteroides,
consulte http://en.wikipedia.org/wiki/File:Steroidogenesis.svg.
Existem duas classes
principais de hormônios: hormônios peptídicos e esteroides. Os hormônios
peptídicos são constituídos de aminoácidos, como todas as proteínas. Os
hormônios esteroides, em contraste, são sintetizados a partir do colesterol e
todos compartilham uma estrutura química semelhante de quatro anéis de carbono.
(Veja a Tabela 5.1 para exemplos de hormônios esteroides e peptídeos.) Uma
diferença entre essas duas classes de hormônios é como eles agem nas células
(Figura 5.2). Os hormônios peptídicos são moléculas grandes e hidrofílicas
(isto é, se dissolvem em água) que não podem permear as membranas gordurosas
que circundam as células. Assim, eles atuam em receptores que estão embutidos
nas membranas das células. A ligação ao receptor causa uma cascata de efeitos
dentro da célula; o resultado final desse processo depende do hormônio e do
tipo de célula. Por exemplo, se a célula é um neurônio, os hormônios peptídicos
podem influenciar a excitabilidade neuronal (Nelson, 2005a). Como os hormônios
peptídicos não podem atravessar as membranas celulares, eles não podem cruzar a
barreira sangue-cérebro, exceto por meio de moléculas de transporte, cujos
níveis podem flutuar. No entanto, muitos hormônios peptídicos são produzidos no
cérebro. Outros, como a colecistocinina, causam efeitos no cérebro ao estimular
o nervo vago, que transmite estímulos parassimpáticos. Também existem locais no
cérebro onde a barreira hematoencefálica pode ser contornada (ex., através do
epitélio nasal). Os hormônios peptídicos administrados por via intranasal,
portanto, entram em algumas partes do cérebro (Born et al., 2002).
FIGURA
5.2. Como os hormônios peptídeos e esteroides exercem efeitos nas células
No entanto, os pesquisadores descobriram várias maneiras
pelas quais os hormônios esteroides podem atuar nos receptores ligados à
membrana e, portanto, ter efeitos “rápidos” na excitabilidade neuronal. Por
exemplo, há evidências de receptores de andrógenos ligados à membrana no
cérebro de mamíferos (DonCarlos, Garcia-Ovejero, Sarkey, Garcia-Segura e
Azcoitia, 2003; Tabori et al., 2005). Os hormônios glicocorticoides têm efeitos
rápidos sobre os neurônios, mediados por um tipo de receptor que antes se
pensava ser apenas intracelular, que acaba por também estar localizado na
membrana celular (de Kloet, Karst, e Joels, 2008). Além disso, alguns hormônios
esteroides podem se ligar a receptores de neurotransmissores. Por exemplo, a
alopregnanolona se liga aos receptores GABA e facilita a ligação GABA (discutido
abaixo). Como o GABA é um neurotransmissor inibitório, a alopregnanolona leva à
inibição do disparo neuronal. Correspondentemente, quando administrados a
animais de laboratório, certos hormônios esteroides exercem efeitos sobre o
comportamento que são muito rápidos para serem explicados por receptores
esteroides intracelulares clássicos e mudanças na transcrição gênica (Dallman,
2005; de Kloet et al., 2008; Frye, 2001). Armados com o conhecimento de como os
hormônios funcionam, agora podemos explorar hormônios específicos e como eles
afetam e são afetados pela emoção e pela cognição.
Hormônios
de estresse e interações cognição-emoção
Existem dois sistemas primários de resposta ao estresse.
O sistema nervoso simpático (SNS), um ramo do sistema nervoso autônomo, exerce
efeitos rápidos (em segundos) sobre os órgãos associados a respostas de
"luta ou fuga" (ex., dilatação da pupila, aceleração da frequência
cardíaca, inibição da salivação e funções digestivas e resposta ao suor nas
extremidades). O SNS responde a uma ameaça imediata, redirecionando a energia e
o fluxo sanguíneo para os membros para qualquer luta ou fuga necessária
(Nelson, 2005b; Sapolsky, 2002). O segundo maior sistema de estresse no corpo,
e nosso foco, é o eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (eixo HPA; Figura 5.1). O
eixo HPA é um sistema evolutivamente antigo que é muito semelhante em todos os
animais vertebrados e tem fortes interconexões com o sistema imunológico (Maier
e Watkins, 1998). Os neurônios no núcleo paraventricular (PVN) do hipotálamo
integram sinais relacionados ao desafio ou à ameaça de outras partes do cérebro
e respondem produzindo CRH, que viaja para a hipófise e causa a produção do
hormônio adrenocorticotrópico (ACTH). O ACTH é liberado na corrente sanguínea e
atua na glândula adrenal, causando a produção de glicocorticoides (GC). Os GC
incluem cortisol (o glicocorticóide primário em primatas, incluindo humanos) e
corticosterona (o glicocorticóide primário em roedores). Os GC afetam as
células por meio de dois receptores intracelulares: o receptor
mineralocorticoide (MR) e o receptor de glicocorticoide (GR). Esses receptores
são onipresentes em todo o corpo, inclusive no cérebro; Assim, os GC têm
efeitos generalizados. Uma das principais funções dos GC é disponibilizar mais
energia aos tecidos de todo o corpo. Por exemplo, os GC mobilizam a glicose do
fígado e estimulam a quebra de proteínas e gorduras (Nelson, 2005b).
Como o eixo HPA e sua produção de GC dependem de
hormônios que viajam pela corrente sanguínea, esse sistema responde muito mais
lentamente do que o SNS, levando de minutos a horas após o início do estresse
para uma resposta completa. O eixo HPA parece funcionar para repor a energia
usada após o término de uma luta ou fuga de curta duração, ou para continuar a
fornecer energia para estressores sustentados ou crônicos (Nelson, 2005b).
Frequentemente, os eixos SNS e HPA respondem a um estímulo estressante, mas um
pode predominar dependendo da natureza e da duração do estímulo. Por exemplo,
ouvir um ruído assustadoramente alto ou visualizar uma imagem perturbadora pode
gerar uma resposta SNS sem uma resposta do eixo HPA (Abercrombie, Kalin,
Thurow, Rosenkranz, e Davidson, 2003; Wirth, Scherer, Hoks, e Abercrombie,
2011). Por outro lado, falar em público, improvisando - que não é apenas
emocionalmente excitante, mas também envolve uma falta de controle e um
elemento de julgamento de avaliação social (veja abaixo) -, ativa as respostas
do eixo SNS e HPA (Kirschbaum, Pirke, e Hellhammer, 1993). Os hormônios do eixo
HPA, além de responder a estressores agudos, também apresentam efeitos de
estresse crônico de longo prazo, como efeitos de hierarquias de dominação em
muitas espécies (Sapolsky, 2005); e estressores crônicos específicos de
humanos, como Burnout (Pruessner, Hellhammer, e Kirschbaum, 1999),
sobrecarga de trabalho percebida (Schlotz, Hellhammer, Schulz, e Stone, 2004) e
dificuldades materiais (Ranjit, Young, e Kaplan, 2005).
As respostas ao estresse do eixo HPA e os níveis de
cortisol resultantes mostram uma variabilidade considerável de pessoa para
pessoa e de instância para instância. Os primeiros trabalhos de John Mason, um
médico, identificaram três características principais de uma situação que causa
a responsividade do eixo HPA em humanos: novidade, imprevisibilidade e relativa
falta de controle sobre a situação (Mason, 1975). Claro, essas características
são subjetivas; o que importa é se alguém interpreta a situação como nova,
imprevisível, etc. (Lupien, Maheu, Tu, Fiocco, e Schramek, 2007). Além disso,
uma metanálise de estudos usando estressores psicológicos laboratoriais agudos
revelou que o julgamento avaliativo social é um determinante chave dos aumentos
de ACTH e cortisol (Dickerson e Kemeny, 2004). Assim, a atividade do eixo HPA
parece mais aumentada por situações em que outras pessoas estão assistindo e
julgando nossas ações - o que talvez faça sentido evolucionário considerando a
hipersocialidade de nossa espécie e a extrema importância de sobrevivência de
ser aceito em um grupo social.
Vários fatores adicionais determinam o grau de resposta
do eixo HPA ao estresse. Um fator é a hora do dia do teste; a alta
variabilidade nos hormônios do eixo HPA nas horas da manhã, devido a fatores
circadianos, significa que os estressores têm tamanhos de efeito maiores sobre
o ACTH e o cortisol se as sessões do estudo ocorreram no final da tarde ou à
noite (Dickerson e Kemeny, 2004). Outro fator é o sexo; os homens normalmente
têm maiores aumentos de cortisol em resposta aos estressores de laboratório do
que as mulheres, apesar do fato de que as mulheres relatam aumentos iguais ou
maiores nas emoções negativas durante os estressores (Kudielka e Kirschbaum,
2005). Por que os eixos HPA dos homens respondem mais aos estressores da fala
no laboratório é desconhecido.
As primeiras experiências têm impactos ao longo da vida
nas respostas ao estresse. Filhotes de ratos que recebem menos cuidados
maternos (lambidas e cuidados) exibem respostas elevadas ao estresse por HPA na
idade adulta (Liu et al., 1997). Menor cuidado materno causa uma diminuição ao
longo da vida na expressão do gene para o GR (Meaney, 2001). Números mais
baixos de GR no cérebro significam que o cérebro é menos sensível aos GC e,
portanto, reduziu a eficiência do feedback negativo, resultando em respostas de
GC maiores e mais prolongadas ao estresse. Há evidências de que esses
mecanismos também podem funcionar em humanos: um estudo de cérebros post
mortem de vítimas de suicídio revelou que aqueles com histórico de abuso na
infância também mostraram regulação negativa de RG no hipocampo (McGowan et
al., 2009). Curiosamente, os estressores leves do início da vida podem ter
efeitos benéficos. Em um modelo de macaco-esquilo, estressores moderados
pós-desmame levaram a respostas menores de HPA ao estresse mais tarde na vida,
menos estresse em resposta à novidade e melhor desempenho em uma tarefa de
inibição dependente do córtex pré-frontal (Lyons, Parker, Katz, e Schatzberg,
2009).
Além das experiências
do início da vida, outras diferenças individuais podem afetar a responsividade
do eixo HPA. A maneira como um indivíduo interpreta uma situação estressante
pode afetar a magnitude de uma resposta ao cortisol. Por exemplo, para pessoas
que não estão acostumadas a vencer, vencer um concurso pode ser uma experiência
mais incontrolável e/ou nova para elas, ativando assim o eixo HPA. Em um
estudo, a motivação implícita de poder - um traço de personalidade que captura
o desejo implícito de uma pessoa de exercer impacto sobre os outros - moderou
as respostas de cortisol para ganhar ou perder uma competição (secretamente
manipulada): aqueles com alta motivação de poder que "perderam" a
competição aumenta o cortisol durante a sessão de estudo, ao passo que aqueles
com baixa motivação que “ganharam” (mas não aqueles que “perderam”) também
pareceram ter um aumento no cortisol (Wirth, Welsh, e Schultheiss, 2006). Um
estudo recente de ameaça à identidade social fornece outro exemplo de como as
diferenças individuais e o contexto interagem para determinar as respostas do
eixo HPA. As mulheres foram rejeitadas por um cúmplice masculino em uma falsa
entrevista de emprego por motivos potencialmente sexistas; apenas aqueles com
maior percepção crônica de sexismo aumentaram o cortisol em resposta a essa
situação. Em grupos rejeitados por motivos de mérito, a relação não foi
encontrada (Townsend, Major, Gangi, e Mendes, 2011).
A interpretação de
uma situação também pode ser manipulada no laboratório, com efeitos
subsequentes nas respostas do eixo HPA. Em um estudo, participantes saudáveis foram injetados com pentagastrina, uma substância que induz ataques de pânico e ativação robusta do eixo HPA. Respostas
de cortisol significativamente mais baixas foram observadas em participantes
que puderam acreditar que tinham controle sobre a administração de
pentagastrina (que poderiam retardar a infusão com controles na bomba), bem
como em participantes que receberam descrições mais detalhadas dos sintomas
esperados de pentagastrina junto com o incentivo para atribuir quaisquer
sintomas experimentados à droga (Abelson, Khan, Liberzon, Erickson, e Young,
2008). Portanto, intervenções breves para reduzir a novidade e/ou dar às
pessoas um maior senso de controle sobre uma situação podem reduzir a resposta
hormonal ao estresse.
Qual é a relação, se
houver, entre o cortisol e a experiência emocional? O afeto negativo geralmente
é um componente do estresse “psicológico”. No entanto, o afeto negativo nem
sempre é acompanhado pela ativação do eixo HPA e secreção de cortisol - por
exemplo, durante uma emoção negativa que não envolve novidade, julgamento de
avaliação social ou alta demanda energética. Porque o papel principal dos GC no
corpo é aumentar a disponibilidade de energia, uma variedade de desafios
fisiológicos e psicológicos, como doenças, acordar de manhã (Fries, Dettenborn,
e Kirschbaum, 2009) e extenuante exercício (Kirschbaum, Wust, Faig, e
Hellhammer, 1992), pode aumentar o cortisol sem aumentar o efeito negativo.
Alguns eventos emocionais são acompanhados por mudanças no afeto e na ativação
do eixo HPA, o que faz sentido, considerando que o circuito neural envolvido no
processamento de eventos emocionais (ex., as regiões da amígdala e do córtex
frontal) fornece entrada para os neurônios produtores de CRH no hipotálamo. Um
estudo relatou um lapso de tempo entre as respostas emocionais subjetivas e a
reatividade do cortisol, o que faz sentido dada a cascata de sinais neurais e
hormonais que devem ocorrer antes que os níveis de cortisol aumentem na
corrente sanguínea. Quando o intervalo de tempo foi levado em consideração,
descobriu-se que o estresse emocional subjetivo prediz positivamente as
respostas do ACTH e do cortisol (Schlotz et al., 2008). É importante ressaltar,
no entanto, que uma metanálise das respostas hormonais aos estressores
laboratoriais não encontrou, em geral, nenhuma relação entre os hormônios do
eixo HPA e o humor autorrelatado (Dickerson e Kemeny, 2004). Assim, a atividade
do eixo HPA e os aumentos do cortisol acompanham algumas, mas não todas,
experiências emocionais - um exemplo de atividade cerebral (relacionada à
emoção) que afeta a produção de hormônios.
Os hormônios do eixo
HPA também afetam o cérebro e, portanto, podem afetar a emoção e a cognição. MR
e GR são expressos de forma particularmente densa (ou seja, mais receptores por
unidade de tecido) em regiões envolvidas na emoção e no aprendizado, como a
amígdala, hipocampo, e córtex pré-frontal (Joels e Krugers, 2007; Lupien et
al., 2007). Isso ajuda a explicar por que os pacientes com níveis anormalmente
elevados de cortisol comumente apresentam sintomas afetivos e também
deficiências cognitivas (Haskett, 1985). Da mesma forma, o tratamento de longo
prazo com drogas que ativam os receptores GC, como prednisona ou dexametasona,
está associado a alterações de humor (mania precoce e depressão posterior), bem
como comprometimento da memória declarativa e de trabalho (Brown, 2009). No
entanto, o tratamento crônico com medicamentos GC não produz os mesmos efeitos
que os níveis fisiológicos normais ou o tratamento agudo.
Como a manipulação de
curto prazo (aguda) do cortisol afeta o humor? Em vários estudos duplo-cegos
controlados por placebo, a administração de GC não produziu efeitos no humor,
na excitação emocional ou nos níveis de ansiedade (Buchanan, Brechtel, Sollers
e Lovallo, 2001; Soravia, de Quervain e Heinrichs, 2009; Wachtel e de Wit,
2001; Wolf et al., 2001). No entanto, em outros estudos, a administração de GC
teve efeitos diferenciados no processamento emocional. Por exemplo, Buchanan et
al. (2001) descobriram que uma dose menor de cortisol aumentou e uma dose maior
diminuiu a resposta do piscar de olhos, sem afetar a modulação emocional do
susto. Abercrombie, Kalin e Davidson (2005) descobriram que os homens que
receberam hidrocortisona oral (cortisol sintético), comparados aos controles
com placebo, subsequentemente classificaram palavras e imagens objetivamente
neutras (versus desagradáveis) como mais emocionalmente estimulantes.
Além disso, estudos encontraram diminuição do efeito negativo após a
administração aguda de GC. Por exemplo, a cortisona oral diminuiu o medo em
pessoas com fobias de aranha expostas a um estímulo fóbico (Soravia et al.,
2006). Em outros estudos, as respostas afetivas dos participantes saudáveis a um estressor laboratorial diminuíram após o tratamento agudo com cortisol
em comparação
com o placebo (Het e Wolf, 2007), e a hidrocortisona intravenosa pareceu diminuir
o efeito de quadros altamente desagradáveis no efeito negativo, mas apenas
após exposição prévia ao contexto e às imagens do teste (Wirth et al., 2011).
Outro grupo encontrou evidências de que a administração de cortisol desvia a
atenção das informações relacionadas à ameaça: o cortisol aboliu um efeito Stroop
emocional para rostos de medo (Putman, Hermans, Koppeschaar, van Schijndel e
van Honk, 2007) e reduziu o processamento preferencial de rostos com medo em
uma tarefa de memória de trabalho espacial (Putman, Hermans, e van Honk, 2007).
Assim, enquanto os níveis cronicamente elevados de GC podem causar disfunção do
humor e da memória, as elevações agudas de GC geralmente não têm efeito sobre o
humor ou causam diminuição nas emoções negativas.
Podemos entender
melhor esses efeitos sobre a emoção no contexto dos profundos efeitos que o
estresse e os GC têm sobre o aprendizado e a memória. Dependendo da dose, do
material a ser aprendido, da excitação emocional e da fase de aprendizagem (ou
seja, consolidação ou recuperação), os hormônios do estresse podem aumentar ou
prejudicar a consolidação da memória. Os GC afetam a memória ao aumentar ou
suprimir a potenciação de longo prazo (LTP), um mecanismo neural implícito ao
aprendizado, no hipocampo e na amígdala (Joels e Krugers, 2007). Corroborando
pesquisas com animais, estudos de fMRI humanos fornecem evidências de que o
aumento na atividade da amígdala induzida por meio de estimulação emocional
sinaliza ao hipocampo para aumentar a consolidação da memória (Canli, Zhao,
Brewer, Gabrieli, e Cahill, 2000; LaBar e Cabeza, 2006). Uma vez que os GC
tendem a aumentar a atividade da amígdala (Duvarci e Pare, 2007), esta é uma
das vias pelas quais os GC podem afetar a consolidação da memória.
Consequentemente, elevações exógenas ou relacionadas ao estresse em GC parecem
aumentar particularmente a consolidação de material emocional, ou material
aprendido em um contexto emocional. Da mesma forma, os GC afetam a memória
apenas na presença de norepinefrina (NE) elevada na amígdala, um marcador de
excitação emocional (Roozendaal, Okuda, de Quervain e McGaugh, 2006; van
Stegeren et al., 2007). Como o impacto dos GC na memória pode explicar as
descobertas confusas em relação ao afeto? Em contextos não emocionais, os GC
podem aumentar a atividade da amígdala e, assim, aumentar as medidas de
excitação emocional (Abercrombie et al., 2005), enquanto que em contextos de
estimulação emocional, os GC podem aumentar os processos de habituação ou
extinção de aprendizagem (ou seja, fortalecer a associação entre o estímulo de
despertar e segurança) e, assim, causar uma redução no efeito negativo. Isso
pode ajudar a explicar o efeito de redução do medo dos GC em pessoas com fobias
de aranha (Soravia et al., 2006). Outra explicação possível é que os GC
interferem na consolidação dos aspectos emocionais da experiência, causando
diminuição nas classificações de afeto negativo em um momento posterior (Het e
Wolf, 2007; Wirth et al., 2011).
O efeito dos GC na
memória segue uma curva de dose-resposta em forma de U invertido: elevações
moderadas de GC aumentam a consolidação e os processos neurais relacionados
(isto é, LTP), enquanto níveis muito baixos e muito altos inibem esses
processos (Joels e Krugers, 2007). A consolidação ótima da memória é alcançada
quando a maioria dos MR de afinidade mais alta no cérebro são ocupados por
moléculas de GC, e uma proporção intermediária do GR de afinidade mais baixa
está ocupada. Este é provavelmente o caso com estresse leve ou moderado. Em
humanos, doses moderadas de GC facilitam, enquanto altas doses de GC ou poucos GC
prejudicam a memória declarativa. Por exemplo, a administração de metirapona,
uma droga que bloqueia a produção de cortisol, prejudicou a memória (Lupien et
al., 2002). Da mesma forma, o estresse ou uma injeção de GC pela manhã (quando
os níveis endógenos de GC já estavam altos) prejudicou a memória, enquanto o
estresse ou uma injeção de GC à tarde deixou o desempenho da memória inalterado
e diminuiu os tempos de reação em uma tarefa de memória de reconhecimento
(Lupien et al., 2002; Maheu, Collicutt, Kornik, Moszkowski, e Lupien, 2005).
Essas descobertas são consistentes com pesquisas com animais em que níveis
muito baixos (ocupação de MR insuficiente) ou níveis de GC muito altos (ocupação
de GR demais) estão associados à consolidação da memória prejudicada.
Como mencionado
antes, os efeitos do GC na consolidação da memória dependem da excitação
emocional e das qualidades emocionais do material que está sendo aprendido; um
possível mecanismo para esses efeitos é a natureza dependente de NE dos efeitos
do GC na memória. Por exemplo, as injeções de corticosterona aumentaram o
reconhecimento de objetos em ratos quando o ambiente de aprendizagem era novo
(e, portanto, emocionalmente estimulante), mas não em ratos que haviam se
habituado ao contexto de aprendizagem (Okuda, Roozendaal e McGaugh, 2004). Em
humanos, o GC parece melhorar particularmente a memória para material emocional
(Buchanan e Lovallo, 2001; Payne et al., 2007) ou na presença de afeto negativo
elevado (Abercrombie, Speck e Monticelli, 2006). Alguns estudos descobriram que
o estresse aumenta a memória para o material emocional, enquanto prejudica a
memória para o material neutro (Jelici, Geraerts, Merckelbach, e Guerrieri,
2004; Payne et al., 2007). Da mesma forma, em um estudo que utilizou uma dose
de GCs que deveriam prejudicar a formação da memória, a memória de detalhes da
história emocionalmente estimulantes foi prejudicada, enquanto a memória de
detalhes neutros da história foi aprimorada (Rimmele, Domes, Mathiak, e Hautzinger,
2003).
Em contraste com os
efeitos às vezes intensificadores do GC na consolidação da memória, os GC
geralmente suprimem a recuperação da memória e a memória de trabalho. Se
estresse ou GC são administrados a animais de laboratório ou humanos no momento
da recuperação da memória, a memória é prejudicada (de Quervain, Aerni,
Schelling, e Roozendaal, 2009; Smeets, Otgaar, Candel, e Wolf, 2008; Wolf,
2008). Os efeitos dos GC na recuperação da memória foram associados à
diminuição da atividade em estruturas do lobo temporal medial, como o hipocampo
e o giro frontal superior (Oei et al., 2007; Wolf, 2008). A memória de trabalho
- a manipulação ativa "online" de material no armazenamento de
curto prazo - também é prejudicada por estresse ou GC, particularmente sob alta
carga de tarefas (Lupien et al., 2007; Oei, Everaerd, Elzinga, van Bem, e
Bermond, 2006). Foi demonstrado que a memória de trabalho depende do córtex
pré-frontal dorsolateral. O córtex pré-frontal é uma área de GR particularmente
densa no cérebro dos primatas (Pryce, 2008; Sanchez, Young, Plotsky e Insel,
2000); possivelmente, os GC influenciam a memória de trabalho agindo nos
receptores dessa região. Tal como acontece com a consolidação da memória, os
efeitos dos GC na recuperação da memória e na memória de trabalho também
dependem da NE elevada na amígdala (Elzinga e Roelofs, 2005). Os GC podem
afetar outros aspectos do funcionamento executivo dependente pré-frontal, além
da memória de trabalho (Arnsten, 2009). Evidências recentes em humanos sugerem
que tanto o estresse quanto as elevações farmacológicas de GC e NE causam
mudanças no desempenho do comportamento direcionado ao objetivo para a resposta
habitual (Schwabe, Tegenthoff, Hoffken e Wolf, 2010). Essas descobertas têm
implicações nos efeitos do estresse e dos hormônios do estresse em uma
variedade de transtornos (transtorno obsessivo-compulsivo [OCD]; transtorno de
déficit de atenção/hiperatividade [ADHD]), funções executivas e flexibilidade
comportamental.
Dados os papéis
importantes dos hormônios do estresse na emoção e na cognição, não é
surpreendente que a psicopatologia às vezes seja acompanhada pela desregulação
dos sistemas de hormônios do estresse (ver Wolf, 2008, para uma revisão). O
maior e mais consistente corpo de evidências para a desregulação do eixo HPA em
psicopatologia é com transtorno depressivo maior. Os pesquisadores encontraram
níveis aumentados de CRH no líquido cefalorraquidiano e no tecido cerebral de
pacientes deprimidos (Bissette, Klimek, Pan, Stockmeier, e Ordway, 2003;
Nemeroff et al., 1984), embora o aumento de CRH possa ser causado por
experiências adversas iniciais (Carpenter et al., 2004). Também há ampla
evidência de que o feedback negativo do eixo HPA está comprometido em
pacientes deprimidos (Abercrombie, 2009; Holsboer, 2001; Pariante, 2006). O feedback
negativo prejudicado é revelado pela administração de cortisol ou drogas como a
dexametasona (um potente GC sintético) aos pacientes; pacientes deprimidos
apresentam menos supressão dos níveis de ACTH do que controles saudáveis. O feedback
negativo do eixo HPA prejudicado pode, por sua vez, levar ao cortisol elevado.
A depressão parece envolver menor sensibilidade a GC no cérebro, seja pela
diminuição do número de RG ou pela diminuição do transporte de GC para o
cérebro (Pariante, Thomas, Lovestone, Makoff, e Kerwin, 2004). Acredita-se que
essa sensibilidade mais baixa, ou “resistência aos glicocorticoides”, seja a
base do feedback negativo prejudicado; o cérebro é menos responsivo ao
sinal GC que desregula a atividade do eixo HPA (Abercrombie, 2009; Pariante,
2006). Ainda não está claro se essa deficiência de RG é uma consequência ou um
antecedente da depressão, ou ambos. No entanto, os medicamentos antidepressivos
diminuem a atividade do eixo HPA, aumentam o feedback negativo e levam à
regulação positiva de MR e GR em humanos (Mason e Pariante, 2006). Esses
achados sugerem que a desregulação do eixo HPA pode ser um fator-chave que contribui
para a depressão. Porém, é importante ressaltar que as diferenças do eixo HPA
não são encontradas em todos os indivíduos deprimidos. Os sinais de um eixo HPA
hiperativo são encontrados com mais frequência em pacientes idosos e em
pacientes internados do que em pacientes ambulatoriais (Gold e Chrousos, 2002;
Stetler e Miller, 2011).
Em contraste com a
depressão, há evidências de que os pacientes com transtorno de estresse
pós-traumático (PTSD) têm níveis mais baixos de cortisol e uma resposta de feedback
negativa mais robusta (ou seja, maior supressão do ACTH plasmático após a
administração de GC) em comparação com os controles (Yehuda, 2002; Yehuda,
Yang, Buchsbaum, e Golier, 2006). Pacientes com PTSD podem ter maiores
densidades de GR no cérebro, causando aumento da sensibilidade aos GC.
Curiosamente, os baixos níveis de cortisol podem predispor os indivíduos a
desenvolver PTSD após o trauma. Adultos que desenvolveram PTSD mais tarde
tiveram cortisol mais baixo e frequência cardíaca mais alta na sala de
emergência após o trauma em comparação com aqueles que não desenvolveram um
distúrbio ou aqueles que desenvolveram depressão (Yehuda, McFarlane e Shalev,
1998). Como a frequência cardíaca está parcialmente sob controle do SNS, esses
dados indicam que um desequilíbrio entre o eixo HPA e as respostas do SNS a um
evento traumático pode predispor os indivíduos ao PTSD. Uma possível explicação
para isso é que GC baixos juntamente com alta atividade do SNS/NE podem levar a
traços de memória impulsionados pela amígdala aprimorados de aspectos
emocionais do evento, juntamente com memória espacial ou episódica impulsionada
pelo hipocampo prejudicada do contexto do evento emocional (Wolf, 2008).
Dadas essas
descobertas, alguns sugerem que os GC administrados imediatamente após o trauma
podem reduzir a probabilidade de um indivíduo desenvolver PTSD. Na verdade, a
administração de GC durante choque séptico, tratamento em unidade de terapia
intensiva ou cirurgia reduz a incidência de sintomas de trauma pós-tratamento
(Schelling, Roozendaal e De Quervain, 2004; Schelling et al., 2006). Mesmo após
o desenvolvimento de PTSD, o tratamento crônico com baixas doses de GC parece
melhorar os sintomas (de Quervain e Margraf, 2008). Os GC podem se tornar uma
importante opção de tratamento preventivo pós-trauma. Da mesma forma, a
administração de GC foi considerada benéfica em pessoas com fobias. Isso pode
ocorrer porque os GC parecem facilitar o aprendizado da extinção ou porque os GC
inibem a reconsolidação de memórias de medo (de Quervain e Margraf, 2008).
O que é difícil de
avaliar em condições psicológicas é se “corrigir” a diferença observada no eixo
HPA ajudará a aliviar os sintomas e, em caso afirmativo, como proceder para
corrigi-la. As interações entre o eixo HPA, outros sistemas hormonais e o
sistema imunológico significam que devemos abordar quaisquer perturbações
farmacológicas nos hormônios do estresse com cautela. No entanto, pesquisas em
andamento sobre como o eixo HPA regula a emoção e a cognição prometem elucidar o
funcionamento do cérebro saudável, bem como os mecanismos envolvidos nos
distúrbios psicológicos.
Além
do eixo HPA: neuro esteroides em estresse, afiliação e psicopatologia
O estresse envolve
uma cascata de respostas hormonais e neuroquímicas. Além do eixo HPA e do SNS,
muitos outros hormônios são produzidos durante o estresse, incluindo
neurosteroides (Joels e Baram, 2009; Purdy, Morrow, Moore, e Paul, 1991). Neuroesteroides
são hormônios esteroides produzidos no cérebro que afetam a atividade neural
ligando-se a receptores ligados à membrana. Esta seção explora os papéis dos
neuroesteroides derivados da progesterona nos processos emocionais.
A progesterona (P) é
mais conhecida por seu papel na reprodução de mamíferos, mas o papel mais amplo
de P é enfatizado por sua produção nas glândulas suprarrenais e no cérebro, bem
como nas gônadas de ambos os sexos (Magnaghi, 2007; Paul e Purdy, 1992) Vários
outros hormônios são sintetizados a partir do P, incluindo o neuroesteroide
alopregnanolona (ALLO). Neurosteroides derivados de P facilitam a ligação do
neurotransmissor inibitório GABA aos seus receptores, um mecanismo de ação
semelhante aos medicamentos benzodiazepínicos, como o Diazepam (Valium)
(Majewska, Harrison, Schwartz, Barker, e Paul, 1986; Paul e Purdy, 1992). Como
o ALLO reduz o disparo neural, a administração de P ou ALLO a ratos causa
reduções no comportamento de ansiedade ou mesmo sedação (Bitran, Shiekh e
McLeod, 1995; Paul e Purdy, 1992). Os níveis de P e ALLO também respondem ao
estresse; aumentam no sangue e no tecido cerebral de ratos submetidos a fatores
de estresse, como natação forçada ou choque nas patas (Barbaccia, Serra, Purdy
e Biggio, 2001; Purdy et al., 1991). Junto com seus efeitos sobre a ligação de
GABA, ALLO também foi encontrado para regular para baixo os hormônios do eixo
HPA, como CRH (Patchev, Shoaib, Holsboer, e Almeida, 1994), e a administração
de ALLO causa efeitos antidepressivos em roedores (Rodriguez-Landa, Contreras,
Bernal-Morales, Gutierrez-Garcia, e Saavedra, 2007). Acredita-se que aumentos
em P e ALLO durante o estresse podem funcionar em parte para ajudar a controlar
a resposta ao estresse.
Na pesquisa clínica
em humanos, diferenças nos níveis de P e/ou ALLO foram encontradas em uma série
de transtornos psicológicos relacionados ao humor e à emoção (Eser et al.,
2006; Girdler e Klatzkin, 2007; van Broekhoven e Verkes, 2003). Em particular,
vários estudos encontraram níveis diminuídos de ALLO em indivíduos deprimidos
em comparação com controles saudáveis, tanto no sangue quanto no líquido
cefalorraquidiano (o que pode refletir os níveis cerebrais gerais de ALLO)
(Eser et al., 2006; van Broekhoven e Verkes, 2003). Curiosamente, os níveis
diminuídos de ALLO vistos na depressão se normalizam com o tratamento por
inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRI) ou outras drogas
antidepressivas (Romeo et al., 1998; Uzunova et al., 1998), sugerindo que
níveis mais baixos de ALLO podem ter relevância para a doença. No entanto, os
níveis de ALLO não mudam com tratamentos não farmacológicos eficazes para a
depressão, como privação de sono ou tratamento de choque eletroconvulsivo
(Baghai et al., 2005; Schule et al., 2004). A questão principal é: qual é a
importância de níveis mais baixos de ALLO na depressão? Tal como acontece com
as anormalidades do eixo HPA na depressão, não está claro se os níveis mais
baixos de ALLO são parte da causa da depressão, uma consequência da depressão
ou ambos. É necessária uma compreensão de como P e ALLO funcionam no estresse,
emoção e cognição em humanos saudáveis.
P e ALLO respondem ao
estresse em humanos, como parecem ser em roedores? Vários estudos sugerem que
esses hormônios de fato aumentam em humanos sob estresse, junto com outros
hormônios do estresse, como o cortisol. P e ALLO aumentam em resposta à
aplicação farmacológica de CRH ou ACTH (Genazzani et al., 1998), e P salivar e
cortisol estão positivamente correlacionados e mudam juntos (Wirth, Meier,
Fredrickson, e Schultheiss, 2007). Esses dados sugerem que a ativação do eixo
HPA durante o estresse faz com que a glândula adrenal produza P, bem como
cortisol. Em estudos mais diretos do efeito do estresse sobre P e ALLO, os
níveis de ALLO plasmáticos aumentaram durante um estressor da vida real (exame
de doutorado) (Droogleever Fortuyn et al., 2004); outro estudo encontrou
suporte misto para aumentos de P e ALLO durante um estressor de fala padrão
(Childs, Dlugos, e de Wit, 2010). A evidência preliminar mostra aumentos de P
salivar em paralelo com o cortisol em resposta ao estresse da punção venosa
(Wirth, 2011). P também parece aumentar durante alguns estressores de rejeição
social, que são discutidos mais adiante.
P ou ALLO reduzem o
estresse e a ansiedade em humanos? Os resultados até agora são ambíguos. A
administração de P ou ALLO causa aumentos leves de fadiga, confusão e sedação
em humanos (Freeman, Purdy, Coutifaris, Rickels e Paul, 1993; Timby et al.,
2006). Em um estudo dos efeitos da administração de P sobre o estresse, foram
encontrados efeitos mistos nas medidas da fisiologia do estresse e do humor
subjetivo em homens (Childs, Van Dam e de Wit, 2010). Esses achados mistos
poderiam ser explicados em parte se os efeitos da ALLO no humor seguissem um
padrão de dose-resposta em forma de U invertido; ou seja, aumentos menores em
ALLO podem ter maiores efeitos ansiolíticos. Na verdade, alguns pesquisadores
argumentam que P e ALLO causam efeitos negativos no humor em doses mais baixas
(ou seja, níveis fisiológicos) e reduzem a ansiedade em doses mais altas
(farmacológicas) (Andreen et al., 2009). Mais pesquisas são necessárias para
elucidar os papéis de P e ALLO no humor e no processamento emocional. Esta área
de pesquisa é especialmente importante para entender se a diminuição da ALLO na
depressão tem algum significado clínico.
Evidências recentes
sugerem um papel para P (e possivelmente para ALLO) na afiliação e vínculo. Em
roedores, esses hormônios aumentam a expressão de comportamentos de afiliação
social (Frye et al., 2006). Por exemplo, a administração de ALLO aumentou o
tempo que as ratas passam na proximidade de ratos machos; o bloqueio de ALLO
teve o efeito inverso (Frye, Bayon, Pursnani, e Purdy, 1998). Em um estudo
humano, o despertar da motivação de afiliação causou aumentos em P
(Schultheiss, Wirth, e Stanton, 2004). Em um estudo de acompanhamento, o
abandono do priming e a rejeição social causaram aumentos de P junto com
o cortisol; mudanças em P ocorreram em paralelo com mudanças na motivação de
afiliação; e a motivação de afiliação de linha de base previu mudança em P após
a manipulação do abandono (Wirth e Schultheiss, 2006). Esses achados sugerem
uma relação entre P e estresse relacionado à afiliação. Uma pesquisa recente
também descobriu que P aumenta durante a rejeição social em alguns casos
(Maner, Miller, Schmidt, e Eckel, 2010), bem como durante uma manipulação
destinada a aumentar os sentimentos de proximidade e vínculo entre dois
participantes do mesmo sexo no estudo (Brown et al., 2009).
Esses resultados são
uma reminiscência daqueles encontrados para a oxitocina, um hormônio conhecido
por seus papéis na afiliação e na união (discutido abaixo). Como a oxitocina, o
P aumenta durante o estresse e possivelmente está associado à motivação para estar
próximo de outras pessoas. A produção de ocitocina induzida por estresse foi
hipotetizada para promover comportamentos de “cuidar e fazer amizade” (Taylor
et al., 2000); o mesmo pode ser verdadeiro para P. Mais importante, as relações
entre P e a motivação de afiliação humana podem na verdade ser mediadas por
ALLO e seus efeitos GABAérgicos; essa possibilidade ainda precisa ser estudada
(Wirth, 2011). Embora mais pesquisas sejam necessárias, as descobertas até
agora sugerem que P e ALLO induzidos por estresse ajudam a reduzir o estresse e
a ansiedade não apenas pela inibição neural, mediada por receptores GABA, mas
também pela promoção de comportamentos de afiliação e vínculo, que poderiam ter
efeitos protetores de estresse de longa duração. Dados os conhecidos efeitos
protetores do apoio social e da qualidade do relacionamento na saúde, e as
graves consequências do isolamento social para a saúde, uma melhor compreensão
dos papéis de P e ALLO em comportamentos de afiliação social e motivação em
humanos continua sendo uma peça crucial do quebra-cabeça no tratamento de
doenças relacionadas ao estresse.
Andrógenos
e o cérebro: a influência da testosterona no desenvolvimento, cognição e agressividade
Os andrógenos são uma
classe de hormônios esteroides que incluem androstenediona, testosterona (T) e
diidrotestosterona (DHT). Nossa discussão se concentra em T, um dos andrógenos
mais potentes e bem estudados. T tem efeitos anabólicos (crescimento do tecido)
e androgênicos (desenvolvimento das características sexuais) nas células e nos
tecidos. T também afeta a amígdala e outras estruturas límbicas contendo
receptores T. A maioria das evidências sobre os efeitos de T no cérebro
baseia-se em pesquisas em espécies não humanas, então ainda há muito a aprender
sobre o papel de T na cognição e emoção em humanos. Essa pesquisa vem com
muitas complicações, incluindo nossa incapacidade atual de medir a ocupação do
receptor de andrógeno no cérebro humano vivo.
T é produzido nos
ovários, testículos e glândulas suprarrenais. A produção nas gônadas é
controlada pelo hipotálamo através do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal (HPG),
de forma semelhante ao eixo HPA; neste caso, o hormônio hipotalâmico é o
hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH), que estimula a produção do
hormônio folículo-estimulante (FSH) e do hormônio lutenizante (LH) pela
hipófise. Por sua vez, esses hormônios hipofisários causam a produção de
estradiol, P e T pelas gônadas. Os hormônios gonadais geralmente exercem feedback
negativo no hipotálamo e na hipófise para interromper a produção de hormônios.
O eixo HPA aproveita
a energia imediata para enfrentar um estressor, enquanto o eixo HPG facilita as
funções de longo prazo inibidas pelo estresse (ex., crescimento e reprodução),
de modo que os dois sistemas geralmente se neutralizam. Os hormônios gonadais
influenciam os níveis basais e reativos do hormônio do eixo HPA ao estresse,
bem como a eficácia do feedback negativo do HPA (Viau, 2002). Níveis de
T mais altos às vezes estão associados a uma resposta de excitação diminuída
(Newman, Sellers, e Josephs, 2005). Por exemplo, indivíduos propensos à
ansiedade que receberam T apresentaram respostas de condutância da pele
diminuídas e sobressalto reduzido a imagens aversivas (Hermans et al., 2007). T
também está associado a uma maior atenção capturada por pistas sociais
relacionadas à dominância ou ameaça. Um estudo descobriu que, tanto para homens
quanto para mulheres, os níveis endógenos de T foram correlacionados com
sentimento de raiva, tensão e atenção seletiva para rostos raivosos em vez de
neutros (van Honk et al., 1999). Investigações posteriores revelaram que
indivíduos que inconscientemente prestaram mais atenção a rostos raivosos
apresentaram cortisol e T mais elevados pós-teste (van Honk et al., 2000).
Juntos, esses resultados implicam que T influencia a relação entre os
mecanismos do eixo HPA e as respostas aos sinais sociais, e que os efeitos são
automáticos em vez de conscientes. Outro estudo forneceu evidências adicionais
de que os níveis de T se correlacionam com a atenção dada aos sinais de desafio
(ou seja, expressões faciais de raiva), bem como o valor de recompensa desses
sinais (Wirth e Schultheiss, 2007). T é frequentemente associado à busca de
domínio ou ameaça de status; T pode promover abordagem ou interação com
indivíduos ameaçadores, reduzindo o medo ou o estresse.
A influência de T no
cérebro e no corpo começa muito cedo. Os níveis pré-natais de T resultam no
desenvolvimento da genitália masculina ou feminina (Carlson, 2010). Os efeitos
de T no cérebro em desenvolvimento são mostrados em estudos com animais, revelando
que os níveis anormais de androgênio pré-natal alteram o comportamento
sexualmente dimórfico, como padrões de comportamento de brincar (Meaney e
Stewart, 1981; Thornton, Zehr, e Loose, 2009). Em ratos, os andrógenos e
estrógenos pré-natais exercem efeitos únicos na organização hipotalâmica (Isgor
e Sengelaub, 1998). Portanto, os andrógenos pré-natais estruturam caminhos
neurais que controlam os comportamentos sexualmente dimórficos mais tarde na
vida. Este também é o caso em humanos? Algumas evidências vêm de mulheres com
hiperplasia adrenal congênita (CAH), um distúrbio no qual a glândula adrenal
produz andrógenos extras em vez de cortisol. Essa condição pode resultar em
cérebros femininos mais masculinizados, com base em diferenças comportamentais
observadas, como aumento de brincadeiras violentas e desempenho aprimorado em
tarefas espaciais (Carlson, 2010; Hines et al., 2003).
Os andrógenos também
afetam uma variedade de funções cognitivas na idade adulta. T e DHT facilitam a
memória de longo prazo e a memória espacial e visuoespacial em roedores. Os
pesquisadores indicaram que a força das associações entre andrógenos e cognição
em modelos animais depende do tipo de tarefa cognitiva usada em um determinado
estudo, bem como do tipo de T que é avaliado: T “livre” (não vinculado às
proteínas) versus T “total” (incluindo T ligado à proteína) (Puts et
al., 2010). Apesar dessas reservas, o T tem sido associado à melhora da memória
espacial em humanos (Aleman, Bronk, Kessels, Koppeschaar e van Honk, 2004;
Postma et al., 2000). As associações parecem ser representadas por uma curva em
forma de U invertido: mulheres que têm T superior à média para seu sexo e
homens com T inferior, têm melhor desempenho em tarefas espaciais (Moffat e
Hampson, 1996), sugerindo um ótimo “nível médio” T para cognição espacial.
Esses estudos devem ser avaliados cuidadosamente, considerando que os níveis de
T em humanos são significativamente influenciados por uma variedade de
diferenças inter e intraindividuais, incluindo variação sazonal em homens e a
fase menstrual em mulheres (Kimura e Hampson, 1994; Postma, Winkel, Tuiten e
van Honk, 1999). Embora os mecanismos para esse efeito sejam mal compreendidos,
o hipocampo - uma estrutura envolvida na cognição espacial - contém um grande
número de receptores de andrógenos (Beyenburg et al., 2000).
O comportamento
agressivo está associado aos andrógenos e, em particular, ao T. A evidência é
especialmente convincente em roedores, onde T é necessário para a expressão
completa dos comportamentos de defesa materna e do comportamento sexual
masculino (Edinger e Frye, 2007). Mas o status social modera os efeitos
do T (e do álcool) na agressão; um estudo com macacos esquilos machos mostrou
que o álcool aumenta a agressão apenas na presença de T alto e apenas em machos
dominantes (Howell et al., 2007; Winslow e Miczek, 1985). A hipótese do desafio
(Wingfield, Ball, Dufty, Hegner, e Rameofsky, 1987) sugere que os níveis de T
relacionados à agressão são específicos do contexto devido a flutuações na
fisiologia (ex., acasalamento) e em resposta a outras influências (ex., a
presença de um predador). Em humanos, a hipótese é que T aumenta em resposta a
um desafio (causando um comportamento mais agressivo) e diminui quando um
indivíduo se envolve na paternidade (Archer, 2006). As relações bidirecionais
entre T e comportamento fornecem uma estrutura importante para examinar fatores
sociais e respostas endócrinas em humanos.
Embora os homens
normalmente exibam um comportamento mais agressivo, os andrógenos também estão
associados à agressividade nas mulheres (Cashdan, 2003; Pajer et al., 2006). Um
caminho proposto sugere que T pode aumentar a capacidade de resposta dos
circuitos neurais da agressão social (Hermans, Ramsey e van Honk, 2008). Outro
mecanismo pode ser que o T reduz as inibições e aumenta a assunção de riscos,
diminuindo assim o limiar para agir por impulso agressivo. A evidência
convergente vincula T à tomada de risco, incluindo a tomada de risco econômico.
Um estudo mostrou que, tanto para homens quanto para mulheres, a alta T
endógena para seu sexo foi associada a um comportamento mais arriscado em uma
tarefa de jogo (Stanton, Liening, e Schultheiss, 2010). Pesquisas mais recentes
descobriram que indivíduos com T baixa ou alta para seu sexo eram neutros ao
risco, enquanto indivíduos com T moderada eram avessos ao risco, indicando
outra curva dose-resposta em forma de U (Stanton et al., 2011).
Estudos usando
concursos de dominância tentaram desvendar as ligações entre dominância,
agressão e T (Archer, 2006). Muitos estudos que investigaram as respostas
hormonais às competições revelaram aumentos temporários em T após vencer
competições físicas ou mentais. Isso pode até ser verdade se alguém se
identificar com um indivíduo ou grupo que venceu - como uma equipe esportiva ou
mesmo um candidato à presidência - em vez de vencer a competição (Bernhardt,
Dabbs, Fielden, e Lutter, 1998; Stanton, Beehner, Saini, Kuhn, e Labar, 2009).
Embora as descobertas possam ser mediadas por uma série de fatores, como o
resultado do concurso específico, o grau de conteúdo social e os recursos
disponíveis para o indivíduo (Salvador, 2005), esses estudos destacam a
natureza bidirecional das relações de dominância T; T basal ou mudanças em T
podem interagir com o status social para afetar a escolha de se envolver
na competição, bem como a reatividade hormonal (cortisol, T, etc.). Algumas
pesquisas sugerem que níveis mais altos de T estão associados apenas com
dominância/status naqueles indivíduos com níveis baixos de cortisol,
enquanto T mais alto pode estar realmente associado com dominância diminuída em
indivíduos com cortisol alto (Mehta e Josephs, 2010). Efeitos semelhantes foram
observados em primatas não humanos. Seguindo um estressor, os níveis de T dos
babuínos de alto escalão aumentaram rapidamente, enquanto os níveis de T dos
babuínos de baixo escalão diminuíram, um efeito mediado por GC (Sapolsky, 1985,
1986). Esses dados indicam que a relação robusta entre estresse e T pode ser
contingente à posição de alguém na hierarquia social. No geral, T ajuda a
impulsionar comportamentos associados ao status dominante e o status,
por sua vez, promove mudanças específicas em T.
Oxitocina
e vasopressina: hormônios do estresse e da socialidade
A oxitocina (OT) e a
arginina vasopressina (AVP) desempenham papéis importantes na modulação do
comportamento social e do estresse. Esses dois hormônios peptídicos são muito
semelhantes em estrutura, diferindo por apenas dois aminoácidos, e são
sintetizados por neurônios magnocelulares no PVN e porções do núcleo supra-óptico
(SON) do hipotálamo, além da stria terminalis e amígdala medial, e alguns
órgãos além do cérebro (Nelson, 2005a). OT e AVP produzidos por neurônios PVN e
SON são liberados da pituitária posterior para a corrente sanguínea (Figura
5.1). Outros neurônios em outras partes do cérebro (ex., amígdala) usam OT e
AVP como neuro moduladores. Portanto, existem sistemas hormonais distintos do
“sangue” e do “cérebro”. Semelhanças estruturais e a capacidade de se ligar aos
receptores uns dos outros resultam em uma sobreposição considerável entre as
funções OT e AVP. Os propósitos mais evolutivamente antigos desses hormônios
incluem a regulação da osmolaridade do sangue (equilíbrio de água e sal) e a
contração do músculo liso. Em mamíferos, a OT ativa as contrações do útero
durante o parto e causa a liberação de leite durante a lactação (Nelson,
2005a). A partir de funções que evoluíram anteriormente, OT e AVP podem ter
sido incorporados a papéis nos relacionamentos parentais e na união de pares;
eles também desempenham papéis na agressão, comportamento sexual, estresse e
cognição social. Variações nos níveis de OT no sangue também podem estar
associadas a uma predisposição a algumas formas de psicopatologia (Campbell,
2010). Consideravelmente menos atenção tem sido dada ao papel do AVP no
comportamento humano, embora saibamos que o AVP está relacionado ao controle do
tônus vascular, estresse e
comportamentos relacionados ao acasalamento em outros animais (Goodson e Bass,
2001).
AVP e T interagem no
cérebro, com T facilitando a síntese de AVP e ligação ao receptor no
hipotálamo. Em roedores, a AVP está associada a comportamentos sociais
masculinos, incluindo comportamento paterno, formação de laços de pares e
agressão seletiva envolvida na defesa do parceiro (Carter, Boone,
Pournajafi-Nazarloo, e Bales, 2009). Nos roedores arganazes da pradaria, OT e
AVP têm papéis específicos para o sexo; OT é essencial para a união de pares em
mulheres, enquanto AVP é essencial para a união de pares em homens (Carter,
1998; Lim e Young, 2006). Se isso é verdade em humanos do sexo masculino é em
grande parte desconhecido, embora os homens tenham níveis de AVP mais altos do
que as mulheres, como em outros mamíferos. Alguns pesquisadores sugeriram papéis
específicos do sexo para OT e AVP na regulação social e do estresse em humanos
(Donaldson e Young, 2008).
Como OT e AVP
influenciam o estresse?
Primeiro, esses peptídeos aumentam durante o estresse, junto com outros
hormônios do estresse (Bartz e Hollander, 2006; Carter e Altemus, 1997). Em
segundo lugar, OT e AVP afetam muitos aspectos da resposta ao estresse. OT tem
efeitos de amortecimento de estresse, como redução dos níveis de GC e ansiedade
(Blume et al., 2008; Uvnas-Moberg, 1998a). Camundongos sem o gene para
receptores de OT apresentam mais ansiedade, corticosterona mais alta e
marcadores mais altos de atividade neural em regiões cerebrais relacionadas ao
estresse após um estressor (Neumann, 2002). O efeito de redução do estresse do
OT em roedores foi localizado na amígdala central e no PVN (Blume et al.,
2008). AVP desempenha um papel diferente nos sistemas de estresse. AVP está
associado à função SNS e combina esforços com CRH para induzir a secreção
hipofisária de ACTH, aumentando os níveis de GC (Meaney et al., 1996). AVP está
associado ao comportamento de ansiedade em roedores. Além disso, eventos
durante o desenvolvimento inicial de roedores, como níveis anormais de
andrógenos e estresse no início da vida, podem causar níveis alterados de AVP
(Carter, 2003; Plotsky e Meaney, 1993). Alterações na expressão e distribuição
do gene V1aR (um dos receptores de vasopressina) resultam em redução de CRH e
AVP no PVN ou aumento da co-expressão de CRH e AVP, embora os efeitos pareçam
ser específicos da espécie (Hammock e Young, 2005; Walum et al., 2008). Além
disso, os homens parecem mais responsivos ao AVP do que as mulheres (De Vries e
Panzica, 2006; Winslow, Hastings, Carter, Harbaugh e Insel, 1993).
OT e AVP também podem
exercer efeitos diferenciais sobre os resultados fisiológicos e comportamentais
da resposta humana ao estresse (Neumann, 2008; Viviani e Stoop, 2008). A
administração de OT causa diminuição da atividade do SNS e maior atividade do
nervo vagal (parte do sistema nervoso parassimpático) (Higa, Mori, Viana,
Morris, e Michelini, 2002). A conexão do OT com a afiliação social faz sentido
em termos das propriedades ansiolíticas do hormônio; reduções na angústia ou
ansiedade podem ser necessárias para permitir que a afiliação ou o vínculo
aconteça. Por sua vez, o modelo “cuidar e fazer amizade” de regulação do
estresse levanta a hipótese de que aumentos no OT durante o estresse podem
promover maiores atividades de nutrição e afiliação para proteger contra os
efeitos negativos do estresse (Taylor et al., 2000). OT pode ser parte do
mecanismo biológico pelo qual o contato social positivo e o suporte social
protegem contra o estresse.
OT e AVP são
vitais para o vínculo entre pais e filhos (Carter, 2003). Em ovelhas, a OT é necessária
para o reconhecimento e vínculo das ovelhas com seus cordeiros recém-nascidos;
a sucção infantil desencadeia a liberação de OT em várias regiões do cérebro em
ovelhas e mães de roedores (Kendrick, Keverne, Chapman, e Baldwin, 1988; Nelson
e Panksepp, 1998). AVP também contribui para o vínculo parental e o
comportamento materno. Em muitas espécies, os níveis de AVP aumentam durante o
parto e a lactação (Bosch, 2011; Campbell, 2010). OT e AVP desempenham papéis
na reestruturação do sistema nervoso materno, forjando um vínculo entre pais e
filhos. AVP também promove agressão defensiva materna. Em espécies onde os
animais machos também cuidam dos jovens, os machos experimentam mudanças
hormonais quando os jovens nascem, incluindo aumento da expressão do gene
OT/AVP em ratos (Wynne-Edwards e Timonin, 2007). Além disso, as propriedades de
reforço de afiliação do OT afetam o desenvolvimento maturacional da prole. Por
exemplo, os ratos que recebem mais comportamento maternal (lamber e limpar)
quando filhotes apresentam maiores densidades de receptores OT e AVP em
comparação com aqueles que receberam menos comportamento materno. Os laços
parentais iniciais podem ter efeitos ao longo da vida, de modo que os animais
que recebem diferentes quantidades de atenção materna podem variar em sua
aptidão social (Francis, Young, Meaney, e Insel, 2002).
Consideravelmente
menos pesquisas conectam OT e AVP com o cuidado parental humano. No entanto,
estudos correlacionais ligaram os níveis plasmáticos de OT com as interações
mãe-bebê pós-parto, incluindo afeto, toque e vocalização (Feldman, Weller,
Zagoory-Sharon, e Levine, 2007; Matthiesen, Ransjo-Arvidson, Nissen, e
Uvnas-Moberg, 2001). Evidências indiretas para os efeitos ansiolíticos e
antiestresse da OT também foram encontradas em mães que amamentam, que têm
altos níveis de OT e são mais propensas a descrever estados de humor positivos
e ansiedade diminuída do que mães de controle não lactantes (Carter, Altemus, e
Chrousos, 2001; Uvnas-Moberg, 1998b). A influência do AVP no cuidado parental
humano pode estar relacionada à agressão, vigilância ou comportamentos de
proteção (Heinrichs, Baumgartner, Kirschbaum e Ehlert, 2003; Thompson, George,
Walton, Orr e Benson, 2006). Considerando os outros papéis do AVP na
reatividade ao estresse e cognição social, podemos postular que o AVP pode
afetar o cuidado parental de forma semelhante em humanos e animais, e pode
exercer uma influência maior no comportamento parental de machos humanos.
OT e AVP também
promovem a formação de pares.
Essa relação foi estudada extensivamente no arganaz-da-pradaria, uma espécie de
roedor que exibe união de pares e cuidado bi parental com os jovens (Carter,
DeVries e Getz, 1995; Winslow et al., 1993). Para arganazes da pradaria, esses
hormônios são essenciais para formar preferências seletivas de parceiros, bem
como para iniciar o comportamento dos pais. Durante os ataques iniciais de
acasalamento de um par, seus cérebros produzem altos níveis de OT e AVP. Os
hormônios se ligam a receptores em regiões relacionadas à recompensa, como o
pálido ventral, para facilitar a formação de novas conexões neurais que
associam o cheiro do parceiro com recompensa/reforço. Esses comportamentos
empregam receptores AVP e OT, embora ambos possam ser suficientes para
estimular o contato social inicial (Cho, DeVries, Williams, e Carter, 1999;
Young e Wang, 2004). Além disso, tais efeitos são específicos da espécie; AVP
aumenta a afiliação e ligação em ratos sociais, mas não afeta ratos não sociais
(Young, Nilsen, Waymire, McGregor, e Insel, 1999). Isso parece ser devido a
distribuições diferentes de V1aR (receptores AVP) nos cérebros das duas
espécies (Lim et al., 2004).
As interações
sexuais contribuem para a união do casal. OT facilita a função erétil e o comportamento
sexual masculino em muitos animais (Argiolas e Melis, 2004). Em humanos, os
níveis de OT aumentam durante a massagem ou contato social caloroso com um
parceiro (Grewen, Girdler, Amico, e Light, 2005; Uvnas-Moberg, 1998a) e durante
o orgasmo em homens e mulheres (Carmichael et al., 1987). A liberação do OT
durante esses comportamentos pode desempenhar um papel no reforço da ligação ou
apego. Em humanos, OT e AVP podem representar biomarcadores de qualidade de
relacionamento: OT está positivamente associado ao sofrimento conjugal em mulheres,
enquanto AVP mais alto se relaciona a maior sofrimento de relacionamento em
homens (Taylor, Saphire-Bernstein, e Seeman, 2010). Esses dados sugerem que OT
e AVP desempenham papéis na busca de vínculo (ou seja, motivação) para
manutenção e reparo de relacionamento. Alguns estudos administrando OT
intranasal (versus placebo) em humanos encontraram aumento do
engajamento social, altruísmo, comportamento de confiança e preocupação
empática e diminuição do sofrimento (Campbell, 2010). Embora a OT pareça influenciar
uma série de comportamentos de afiliação humana e de união de pares,
semelhantes aos efeitos observados em modelos animais, esses efeitos parecem
fortemente moderados por diferenças individuais e contexto social (Bartz, Zaki,
Bolger, e Ochsner, 2011).
OT e AVP influenciam
o aprendizado e a memória. Em animais, a OT serve a uma variedade de funções
cognitivas, como contribuir para a cognição social, aprendizagem de reforço e
recompensa e aprendizagem espacial e memória (Bielsky e Young, 2004; de Wied,
1997). Numerosos estudos descobriram que camundongos nocaute para OT ou nocaute
para receptor de OT têm déficits no reconhecimento social, embora os
camundongos mantenham habilidades normais de aprendizagem e memória não social
(Choleris et al., 2003; Ferguson et al., 2000; Takayanagi et al., 2005). Por
sua vez, a administração de OT em camundongos com deficiência de OT restaura
suas capacidades de reconhecimento social (Winslow e Insel, 2002). No entanto,
muitas das outras propriedades de aprimoramento de memória do OT parecem
ocorrer apenas em condições específicas. Em muitos estudos com roedores, OT
geralmente inibe a memória, enquanto AVP a aumenta (Becker e Breedlove, 2002;
Engelmann, Wotjak, Neumann, Ludwig e Landgraf, 1996). Os efeitos do AVP na memória
social também foram citados em modelos animais. Por exemplo, o bloqueio de AVP
no bulbo olfatório prejudica as habilidades de reconhecimento social dos ratos
(Tobin et al., 2010). Portanto, AVP exerce efeitos únicos na memória social e
pode auxiliar na contribuição da OT para esses processos.
E a cognição
social em humanos?
Como em outros animais, OT parece prejudicar alguns tipos de memória e
aprendizagem, como desempenho de memória, enquanto AVP aumenta esses processos
(Ebstein et al., 2009; Heinrichs, Meinlschmidt, Wippich, Ehlert, e Hellhammer,
2004). Foi relatado que a administração de OT intranasal melhora a
interpretação e a memória de estímulos sociais (Domes, Heinrichs, Michel,
Berger, e Herpertz, 2007; Guastella, Mitchell, e Mathews, 2008; Savaskan,
Ehrhardt, Schulz, Walter, e Schachinger, 2008), embora outros tenham mostrado
que a administração de OT prejudica a memória, especialmente de estímulos não
sociais (Heinrichs et al., 2004). AVP intranasal melhora a aprendizagem,
incluindo a codificação de estímulos de rosto feliz e zangado, maior recordação
de palavras sexuais e memória verbal melhorada em homens (Guastella et al.,
2010; Perras, Droste, Born, Fehm, e Pietrowsky, 1997). AVP também pode estar
conectado ao processamento de sinais de dominância e agressão em humanos (Zink,
Stein, Kempf, Hakimi, e Meyer-Lindenberg, 2010). Por exemplo, a administração
de AVP aumentou as respostas a rostos ameaçadores e aumentou a sensação de
ansiedade (Thompson et al., 2006). As conexões entre OT, AVP e memória podem
ter implicações importantes para transtornos psicológicos caracterizados por
disfunção social. OT intranasal parece melhorar o reconhecimento de emoções em
indivíduos com diagnóstico de síndrome de Asperger ou autismo (Guastella et
al., 2010; Hollander et al., 2007). Se a administração de OT ou AVP pode fazer
parte dos tratamentos para esses distúrbios, merece uma investigação mais
aprofundada.
Conclusão
Os hormônios têm
relacionamentos matizados e complexos com a emoção, cognição e comportamento
social humanos. O comportamento e os estados internos exercem efeitos sobre os
níveis hormonais por meio do cérebro; os hormônios, por sua vez, afetam o
humor, a memória e várias outras funções cognitivas e emocionais.
Consequentemente, experiências interpretadas por nossos cérebros como
estressantes aumentam nossa produção de cortisol, oxitocina, progesterona e
outros hormônios; esses hormônios, por sua vez, exercem ações em nosso cérebro
que afetam (1) nossa capacidade de fazer novas associações e recuperar memórias
mais antigas; (2) nossos sentimentos subjetivos de afeto negativo e excitação
emocional; e (3) talvez até nossas propensões a competir, passar tempo e
confiar em outras pessoas. Essas relações bidirecionais entre hormônios e
comportamento têm implicações importantes para nossa compreensão e tratamento
de uma série de distúrbios psicológicos caracterizados por diferenças nas
funções cognitivas e emocionais, bem como para nossa compreensão geral da mente
e do cérebro humanos.
Agradecimentos
Agradecemos a Laura
Carlson, Charles Crowell e Oliver Schultheiss pelo feedback sobre uma
versão anterior deste capítulo, e Kelsey Christoffel, Brandy Martinez e Kelly
Miller pela revisão e comentários.
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