SIGLAS E ABREVIATURAS

 

5-HT	5-Hidroxitriptamina
5-HTTLPR	Região de polimorfismo ligado ao transportador de serotonina
AB	Blink Atencional
AB5C	Circumplex abreviado do Big Five
ACC	Córtex Cingulado Anterior
ACTH	Hormônio Adrenocorticotrófico
ADHD	Transtorno do Déficit de Atenção e Hiperatividade
AIM	Modelo de Infusão do Afeto
ALLO	Alopregnanolona
aMCC	Córtex Mediculado Anterior
AMT	Teste Autobiográfico de Memória
ANKK1	Gene codificador das enzimas PKK2
ASD	Transtorno do Espectro do Autismo
AVP	Arginina Vasopressina
AX-CPT	Variante da Tarefa de Desempenho Contínuo
BA	Ativação Comportamental
BAS	Sistema de Abordagem Comportamental
BDI	Inventário de Depressão de Beck
BiNOS	Visão Binocular
BIS	Sistema de Inibição Comportamental
BOLD fMRI	Imagem de Ressonância Magnética Funcional Dependente do Nível de Oxigênio
BPD	Transtorno da Personalidade Limítrofe
CAH	Hiperplasia Adrenal Congênita
CBM	Modificação do Viés Cognitivo
CBT	Terapia Cognitivo-Comportamental
CI	Entrevista de Catástrofe
CLASS	Sistema de Pontuação de Avaliação em Sala de Aula
COMT	Catecol-O-Metriltransferase
CPM	Modelo de Processo de Componentes
CPT	Terapia de Processamento Cognitivo
CRH	Hormônio Liberador da Corticotrofina
CS	Estímulo Originalmente Neutro
D2R	Receptor D2 de Dopamina
DA	Dopamina
D-AMPH	Dextroanfetamina
DAT	Transportador de Dopamina
DDP	Psicoterapia Diática do Desenvolvimento
DHEA	Di-hidroepinandrosterona
DHT	Di-hidrotestosterona
DIBT	Terapia Comportamental Dialética
DLPFC	Estimulação Elétrica do Córtex Pré-frontal Dorsolateral
DNA	Ácido Desoxirribonucléico
DRD2	Gene responsável pela codificação do receptor de dopamina DZR
DSM-IV	Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais
DZ	Receptores de Dopamina
ECI	Inventário de Competências Emocionais
EEG	Eletroencefalograma
EF	Função Executiva
EFT	Técnica de Liberdade Emocional
EI	Inteligência Emocional
EMG	Eletromiografia Facial/Resposta Eletromiogáfica
EPN	Negatividade Posterior Precoce
ERN	Negatividade Relacionada ao Erro
ERP	Potencial Relacionado a Eventos
ES	Avaliação Separada
FAAH	Amida Hidroxilase de Ácido Graxo
FAE	Erro de Atribuição Fundamental
FCM	Modelo de Correção Flexível
FFFS	Sistema de Congelamento de Luta-voo
FFS	Sistema de Luta-voo
fMRI	Imagem de Ressonância Magnética Funcional
FPS	Estratégias Psicológicas Personalizadas
FSH	Hormônio Folículo-estimulante
GABA	Ácido Gama-aminobutírico
GAD	Transtorno de Ansiedade Generalizada
GC	Glicocorticoide
GnRH	Gonadotrofinas
GPA	Grade de Notas Médias
GR	Receptor de Glicocorticóide
GS	Estímulos de Generalização
HPA	Eixo hipotálamo-pituitária-adrenais
HPG	Eixo hipotálamo-hipófise-gonadal
IAPS	Sistema Internacional de Imagens Afetivas
IQ	Quociente de Inteligência
JA	Avaliação Conjunta
JDM	Julgamento da Tomada de Decisão
LCPP	Processamento Perceptual do Cliente
LH	Hormônio Luteinizante
LPP	Potencial Positivo Tardio
LTP	Potencialização de Longo Prazo
MBSR	Redução de Estresse Baseada em Atenção Plena
MDD	Transtorno da Ansiedade Maior
MPH	Metilfenidato
MPQ	Questionário Multidimensional de Personalidade
MR	Receptor Mineralocorticóide
MRI	Ressonância Magnética
MSCEIT	Teste de Inteligência Emocional Mayer–Salovey–Caruso
NAcc	Nucleus Accumbens
N-BACK	Tarefa de Desempenho Contínuo
NE	Norepinefrina
NEO	Inventário de Personalidade Revisado
NPY	Neuropeptídeo Y
OCD	Transtorno Obsessivo-Compulsivo
OFC	Córtex Orbitofrontal
OT	Oxitocina
P	Progesterona
PASAT	Teste de Audição Serial Auditiva com Rítmo
PCL-R	Lista de Verificação de Psicopatias de Hare
PD	Doença de Parkinson
PD	Transtorno do Pânico
PES	Prazer Subjetivo Esperado
PET	Tomografia por Emissão de Fótons
PFC	Córtex Pré-frontal
PRF	Formulário de Pesquisa de Personalidade
PSP	Potenciais Pós-sinápticos
PSWQ	Questionário de Preocupação da Penn State University
PTCI	Inventário de Cognições Pós-Traumáticas
PTSD	Transtorno de Estresse Pós-Traumático
PTSD	Transtorno do Estresse Pós-traumático
PVN	Núcleo Paraventricular
QUad	Modelo de Processo Quádruplo
REM	Movimento Rápido dos Olhos
RFCBT	Terapia Comportamental Focada na Ruminação
RNT	Pensamento Negativo Repetitivo
RSQ	Questionário de Estilos de Resposta
RST	Teoria de Sensibilidade de Reforço
RST	Teste do Tempo de Reação Simples
RSVP	Apresentação Visual Serial Rápida
RT	Pensamento Repetitivo
RULER	Abordagem para Aprendizagem Emocional Social
SAD	Transtorno de Ansiedade Social
SAI	Teste de Associação Implícita
SCL-90	Lista de Verificação de Sintomas-90
SEL	Abordagem Emocional Social
SIB	Comportamento Auto Lesivo
SNP	Polimorfismo de nucleotídeo único
SNS	Sistema Nervoso Simpático
SOA	Assincronia de Início do Estímulo
SON	Núcleo Supra-óptico
SPECT	Tomografia Computadorizada de Emissão de Fóton Único
SWS	Sono de Ondas Lentas
T	Testosterona
TEA	Transtorno do Estresse Agudo
TMS	Estimulação Magnética Transcraniana Repetitiva
US	Evento Aversivo
UTR	Região não codante de molécula de mRNA
VAL158COMT	Polimorfismo do gene COMT e ADHD
VCA	Entrada Dopaminérgica dos Neurônios
VNTR	Tandem de Número Variável
VS	Porção Ventral do Estriado
VTA	Área Tegmental Ventral
WAIS	Escala Wechsler de Inteligência para Adultos

 

CAPÍTULO 2

Abordagens neurogenéticas. Percepções de estudos de sinalização de dopamina e processamento de recompensa

 

Yuliya S. Nikolova, Ryan Bogdan e Ahmad R. Hariri

 

Um corpo substancial de pesquisa experimental em psicologia e neurociência tem se concentrado em descobrir os mecanismos implícitos aos fenômenos comportamentais universais entre os indivíduos. No entanto, o comportamento humano é caracterizado por uma diversidade notável. A variabilidade interindividual existe em quase todos os domínios do funcionamento psicológico, variando da percepção e cognição ao processamento afetivo e comportamento social. É importante ressaltar que algumas dessas diferenças individuais podem servir como preditores de vulnerabilidade a transtornos neuropsiquiátricos, como depressão, ansiedade e dependência. Compreender os fundamentos biológicos dessa variabilidade pode, portanto, nos ajudar não apenas a compreender melhor as complexidades do comportamento humano, mas também a identificar indivíduos que podem ser suscetíveis a doenças mentais.

Avanços recentes na neurociência social, cognitiva e afetiva começaram a lançar luz sobre a base biológica do comportamento humano, produzindo insights particularmente notáveis ​​sobre os substratos neurais da cognição, emoção e suas interações (Dolan, 2002; Gray, Braver, e Raichle, 2002; Phelps, 2006). Baseando-se principalmente na pesquisa da anatomia funcional de circuitos neurais que sustentam fenômenos análogos em modelos animais não humanos, esse progresso também tem sido criticamente dependente da sofisticação crescente de metodologias capazes de medir a atividade no cérebro humano vivo. As técnicas de neuroimagem que produzem medidas indiretas (ex., tomografia por emissão de pósitrons de glicose [PET]; imagem de ressonância magnética funcional dependente do nível de oxigênio no sangue [BOLD fMRI]) e medidas diretas (ex., eletroencefalografia [EEG]) de atividade dentro e entre as regiões do cérebro ajudaram a delinear os papéis para estruturas cerebrais específicas e padrões de atividade na geração de cognição, emoção e suas interações (ex., Dolan, 2002). Para obter mais informações sobre as bases biológicas desses fenômenos, os campos da neuropsicofarmacologia, da psiquiatria biológica, da imagem molecular e, mais recentemente, da genética, tentaram identificar a neuroquímica que regula os circuitos neurais comportamentais relevantes.

Nesse contexto, vários estudos recentes começaram a vincular a função do neurotransmissor a padrões complexos de ativação do cérebro e, subsequentemente, ao comportamento, usando imagens de PET de ligante e/ou paradigmas de desafio farmacológico ao lado de ressonância magnética tradicional e medidas comportamentais (Bigos et al., 2008; Fisher et al., 2009; Kim et al., 2011; Santesso et al., 2009). Complementando esses estudos de neurociência multimodal, o campo relativamente novo da genética de imagens começou a examinar como a variabilidade gerada geneticamente na ação do neurotransmissor mapeia as diferenças individuais na função, estrutura e comportamento do cérebro (Bigos e Weinberger, 2010; Egan et al., 2001; Hariri et al., 2002, 2009; Meyer-Lindenberg, 2010). Ao fornecer insights sem precedentes sobre as origens dessa vasta variabilidade interindividual, o advento da genética por imagem promoveu oportunidades únicas de progresso na neurociência do comportamento humano (Hariri, 2009).

Características neurais e comportamentais, ou fenótipos, relativos à cognição, emoção e suas interações rapidamente se tornaram um assunto de estudo preferido na pesquisa de genética por imagens devido à compreensão cada vez mais detalhada de seus neuro circuitos implícitos (Haber e Knutson, 2010; LeDoux , 2000), bem como a herdabilidade demonstrada de (1) transtornos de emoção e cognição (ex., depressão: Kendler, Myers, Maes, e Keyes, 2011; esquizofrenia: McGuffin, Farmer, Gottesman, Murray, e Reveley, 1984) , e (2) variabilidade de faixa normal em aspectos emocionais e cognitivos do comportamento (ex., capacidade hedônica e estresse percebido: Bogdan e Pizzagalli, 2009; declínio cognitivo relacionado à idade: McGue e Christensen, 2001), que pode subsequentemente, serem mapeados em diferenças individuais no funcionamento dos circuitos neurais ou na distribuição de variantes genéticas.

Em vez de apresentar uma visão geral exaustiva da pesquisa sobre a base neural e genética da emoção, cognição e suas interações, este capítulo tem como objetivo revisar os princípios básicos da pesquisa de genética de imagens no que se refere a um comportamento específico, que exemplifica aspectos importantes da integração adaptativa de emoção e cognição. O capítulo concentra-se no processamento de recompensas - um fenômeno comportamental e neural em que as informações sobre o valor apetitivo dos estímulos em um ambiente são coletadas, armazenadas e utilizadas para promover a sobrevivência e o bem-estar. Este fenômeno particular foi escolhido não apenas por causa do conhecimento cada vez mais sofisticado da anatomia e fisiologia de seus substratos neurobiológicos, mas também por causa de sua ampla relevância para a compreensão de aspectos adaptativos e não adaptativos do comportamento: diferenças individuais no processamento de recompensas no nível do cérebro tem sido ligado à variabilidade interindividual de faixa normal em construções de personalidade, como impulsividade e sensibilidade de recompensa (Forbes et al., 2009; Hariri et al., 2006), bem como a extremos desadaptativos de comportamento, tais como transtornos por uso de substâncias (Petry e Casarella, 1999) e depressão (Steele, Kumar, e Ebmeier, 2007).

 

Base biológica do processamento de recompensa

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O processamento de recompensa é subsidiado por um circuito mesocorticostriatal distribuído que compreende uma rede de regiões do cérebro individualmente implicadas em uma série de funções afetivas e cognitivas (Lawrence, Sahakian, e Robbins, 1998; Marchand e Yurgelun-Todd, 2010), cujos sinais são dinamicamente integrados em respostas comportamentais adaptativas de acordo com as contingências de recompensa ambiental. Esta rede é regulada de forma crítica pelo neurotransmissor dopamina. Neurônios dopaminérgicos que residem na área tegmental ventral (VTA) dentro do mesencéfalo enviam projeções axonais para a porção ventral do estriado (VS), que recebe entrada adicional das regiões corticais e límbicas e serve como um centro para este circuito distribuído (Figura 2.1). De relevância particular para o tópico em questão, o VS também compreende o nucleus accumbens (NAcc) - uma região neural que a pesquisa com animais não humanos tem implicado em vários aspectos do processamento de recompensa, variando de reações hedônicas centrais à motivação para buscar estímulos apetitivos (Berridge, Robinson, e Aldridge, 2009). Devido à resolução limitada da imagem humana in vivo, poucos estudos de genética de imagem investigaram a neuroanatomia e a neurofisiologia do NAcc diretamente, com a maioria deles focando nas propriedades estruturais e funcionais do VS de forma mais ampla (Forbes et al., 2009; Salvadore et al., 2009).

A pesquisa sobre a base neural do processamento de recompensa tem frequentemente focado no VS, em grande parte devido à sua extensa conectividade, que o coloca em uma posição para integrar continuamente uma variedade de entradas convergentes no sistema mesocorticoestriatal a fim de dinamicamente ajustar de forma adaptativa as respostas comportamentais complexas de acordo com as contingências ambientais em mudança (Figura 2.1). Além da entrada dopaminérgica dos neurônios - VTA, o VS recebe projeções glutamatérgicas do córtex pré-renal ventromedial (PFC). É importante ressaltar que essas regiões corticais límbicas fazem interface com mais regiões regulatórias do PFC dorsal que suportam funções cognitivas de ordem superior necessárias para o comportamento direcionado a um objetivo (Balleine e Dickinson, 1998; Miller, 2000), fornecendo assim uma conexão indireta entre essas regiões. Notavelmente, no entanto, essas áreas corticais também recebem projeções dopaminérgicas diretas do VTA (Bjorklund e Dunnett, 2007), fornecendo um substrato anatômico para o envolvimento direto da dopamina no controle cognitivo, entre outros processos, como discutido posteriormente neste capítulo.

Evidências recentes sugerem que o processamento de recompensa não é um fenômeno monolítico, mas pode ser analisado em subcomponentes psicológicos, neuroanatômicos e neuroquímicos distintos, como “querer” (antecipatório), “gostar” (consumatório) e “aprendizagem” (previsão) (Berridge et al., 2009). As reações hedônicas centrais ou de “gosto” têm sido principalmente associadas à sinalização de opioides dentro de uma sub-região do NAcc (o escudo do NAcc). A dopamina, em contraste, demonstrou desempenhar um papel principal na mediação do “querer” e “aprender”, regulando a atividade em outros subcomponentes do NAcc (o núcleo do NAcc) e regiões interconectadas do sistema mesocorticostriatal estendido. Dada a relativa incapacidade das metodologias de pesquisa atualmente disponíveis para analisar completamente esses componentes biológicos e comportamentais do processamento de recompensa em humanos, bem como o grande corpo de pesquisas que investigam o papel da dopamina na regulação da reatividade do VS, aprendizado de recompensa e processamento de recompensa em geral, este capítulo enfoca a função reguladora da dopamina na reatividade do sistema mesocorticoestriatal e quaisquer aspectos do processamento de recompensa que isso possa afetar.

 

FIGURA 2.1. Representação esquemática dos principais nós e caminhos dentro do sistema de recompensa do cérebro humano.

Caud: caudado; dlPFC: córtex pré-frontal dorsolateral; Motor: córtex motor; mPFC: córtex pré-frontal medial; PUT: Putâmen; SN: substanctia nigra; VP: pálido ventral; VS: estriado ventral; VTA: área tegmental ventral.

 

 Dopamina e recompensa

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A dopamina é um neurotransmissor envolvido em uma variedade de funções, desde a lactação e o movimento até a regulação de aspectos cruciais da emoção e da cognição. De particular relevância para o tópico deste capítulo, dentro do sistema mesocorticostriatal, a dopamina atua como um mediador dos processos relacionados à recompensa. Estudos têm demonstrado a existência de dois tipos de atividade dopaminérgica de particular importância para esse papel regulador: tônica e fásica. A atividade tônica refere-se a um disparo de “fundo” constante e lento de neurônios dopaminérgicos, ao passo que a fásica se refere às explosões rápidas de potenciais de ação que ocorrem em resposta a eventos ambientais específicos (Grace, 1991).

Os primeiros estudos ligando a dopamina à recompensa em modelos animais não humanos não discriminaram entre a atividade tônica e fásica e observaram que tanto as recompensas naturais quanto as drogas resultam em um pico de dopamina no NAcc (Hernandez e Hoebel, 1988). Por outro lado, o bloqueio farmacológico da dopamina mostrou resultar em diminuição do comportamento de busca de recompensa (Yokel e Wise, 1975). Estudos mais recentes começaram a pintar um quadro mais complexo do envolvimento deste neurotransmissor no processamento de recompensa, demonstrando que a liberação de dopamina não é meramente uma correlação do consumo de recompensa ou busca de recompensa, mas pode estar envolvida na codificação de informações complexas sobre os estímulos apetitivos em seu ambiente. Esta pesquisa demonstrou que picos na atividade dopaminérgica fásica em neurônios VTA ocorrem em resposta a recompensas inesperadamente altas, enquanto, inversamente, uma queda na atividade fásica ocorre em resposta a recompensas inesperadamente baixas ou a ausência de recompensa (Schultz, 2002). Além disso, à medida que a aprendizagem baseada em recompensa progride, essas respostas fásicas passam da própria recompensa para o estímulo que prevê a recompensa (Schultz, 2002). Esta transição, associada à modulação adaptativa da atividade dopamina fásica em resposta a mudanças nas contingências de recompensa (ou seja, recompensas inesperadamente altas/baixas), sugere que a dopamina pode estar especificamente envolvida na aprendizagem de recompensa e antecipação, além de recompensa a responsividade de forma mais geral.

 

Dopamina e controle cognitivo

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Além de regular aspectos importantes da responsividade à recompensa e do impulso motivacional básico, a dopamina mesocorticostriatal também desempenha um papel central na mediação de processos neurais relativos ao controle cognitivo do comportamento. A evidência inicial para este efeito modulador vem de observações de déficits cognitivos compartilhados entre pacientes com vários distúrbios de sinalização de dopamina, mais notavelmente doença de Parkinson (PD) e esquizofrenia (ver Nieoullon, 2002, para uma revisão). Apesar das diferenças notáveis ​​na sintomatologia geral, ambos os transtornos estão associados à diminuição da memória de trabalho e da função executiva, bem como à diminuição da flexibilidade mental em face das mudanças nas demandas ambientais. Fornecendo um suporte ainda mais direto para o envolvimento da dopamina PFC na função cognitiva, estudos mostraram que a depleção de dopamina no PFC de macacos leva a uma redução dramática no desempenho da tarefa de memória de trabalho (Brozoski, Brown, Rosvold, e Goldman, 1979), enquanto um aumento induzido farmacologicamente na sinalização de dopamina pré-frontal resulta em flexibilidade cognitiva melhorada em animais não humanos normais e com depleção de dopamina (Arnsten, Cai, Murphy, e Goldman-Rakic, 1994; Tunbridge, Bannerman, Sharp, e Harrison, 2004). Resultados semelhantes foram obtidos em humanos neurologicamente saudáveis, nos quais os agentes farmacológicos que aumentam a transmissão pré-frontal da dopamina por meio de diversos mecanismos levam a melhorias na função cognitiva (Apud et al., 2007; Kimberg e D'Esposito, 2003; Luciana, Depue, Arbisi, e Leon, 1992), corroborando ainda mais o envolvimento da dopamina pré-frontal no controle cognitivo e na cognição de forma mais ampla.

É importante notar, entretanto, que o papel regulador da dopamina na função do PFC e nos processos de controle cognitivo de cima para baixo não é completamente independente de seu papel na regulação dos impulsos emocionais básicos. Na verdade, pode haver uma relação inversa entre a sinalização da dopamina no PFC e as regiões subcorticais responsáveis ​​por esses impulsos mais básicos. Especificamente, modelos teóricos apoiados por extenso trabalho empírico sugerem que um aumento geral de dopamina no PFC pode aumentar os níveis tônicos de disparo de neurônios dopaminérgicos subcorticamente e aumentar as concentrações sinápticas de base de dopamina em regiões como. Esses níveis aumentados de dopamina tônica intrassimpática podem, por sua vez, aumentar o limiar necessário para produzir picos fásicos na atividade dopaminérgica (Bilder, Volavka, Lachman e Grace, 2004). Por outro lado, a redução da atividade da dopamina no PFC pode resultar em um aumento reativo na sinalização de dopamina fásica subcortical. À luz desta conexão recíproca entre os níveis de dopamina no PFC e a sinalização dopaminérgica fásica em regiões subcorticais, os déficits cognitivos e comportamentais associados a anormalidades de sinalização de dopamina podem refletir disfunção nas regiões pré-frontal e estriatal, incluindo o VS (Cools, 2008). Assim, em virtude de seu papel na regulação da reatividade do sistema mesocorticoestriatal, a dopamina está envolvida na modulação não apenas das vias de impulso emocional de baixo para cima e dos processos de controle cognitivo de cima para baixo, mas também do equilíbrio dinâmico entre os dois. Apesar da interconexão dessas vias de cima para baixo e de baixo para cima, polimorfismos genéticos (ou seja, variantes genéticas de ocorrência comum), que afetam diferencialmente a sinalização da dopamina no PFC e no VS, permitiram uma dissociação pelo menos parcial entre os conjuntos de processos que cada via media. Antes de revisarmos esses polimorfismos em profundidade, consideramos as principais etapas envolvidas na sinalização e no metabolismo da dopamina.

 

Sinalização e metabolismo da dopamina

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Dentro do sistema mesocorticostriatal, a dopamina é sintetizada em neurônios VTA a partir do aminoácido L-tirosina (Figura 2.2). Em seguida, é empacotado em vesículas e liberado na fenda sináptica, onde atua nos receptores pós-sinápticos localizados nos neurônios estriados ou interneurônios regulatórios, bem como nos autorreceptores dopaminérgicos pré-sinápticos. Após sua liberação na fenda sináptica, a dopamina está sujeita a recaptação em neurônios pré-sinápticos (principalmente no VS; Lewis et al., 2001) ou degradação enzimática extra-sináptica (principalmente no PFC; Chen et al., 2004). Polimorfismos funcionais dentro dos genes envolvidos na regulação de cada etapa individual da síntese de dopamina, sinalização e depuração sináptica podem ser mapeados na variabilidade individual na reatividade do sistema mesocorticostriatal e no processamento de recompensa no nível comportamental. Variantes genéticas associadas com sinalização de dopamina relativamente aumentada, seja por meio da inativação pós-liberação diminuída ou inibição diminuída, geralmente têm sido associadas com aumento da reatividade do corpo estriado e, na maioria dos casos, aumento de comportamentos relacionados à recompensa (Forbes et al., 2009). Este capítulo examina vários polimorfismos genéticos funcionais comumente estudados que afetam a sinalização da dopamina e discute seus efeitos na função e no comportamento do cérebro. Assim, ele apresenta várias vias biológicas através das quais a sinalização da dopamina pode ser regulada geneticamente para cima e demonstra os efeitos notavelmente convergentes que essas vias diversas têm na reatividade do sistema de recompensa e, em última análise, no comportamento relacionado à recompensa.

FIGURA 2.2. Representação esquemática de uma sinapse dopaminérgica.

Os itens marcados com um asterisco (*) são discutidos no capítulo. COMT: catecol-O-metiltransferase; D1, D2, D3, D4: receptores de dopamina; D2L: isoforma longa do receptor D2 da dopamina (pós-sináptica); D2S: isoforma curta do receptor D2 da dopamina (pré-sináptica); DAT: transportador de dopamina; HVA: ácido homovanílico; MAOA: monoamina oxidase A.

 

COMT Val¹⁵⁸Met (rs4680)

A enzima catecol-O-metiltransferase (COMT) catalisa a degradação da dopamina e é expressa principalmente no PFC, com níveis de expressão muito mais baixos no estriado (Chen et al., 2004; Gogos et al., 1998; Huotari et al., 2002). Variantes genéticas associadas à expressão reduzida de COMT estariam presumivelmente associadas a uma inativação de dopamina menos eficiente e a um aumento geral na sinalização de dopamina nas regiões cerebrais que expressam COMT.

Um polimorfismo de nucleotídeo único comum (SNP) ocorre dentro do gene COMT (rs4680). O SNP é uma substituição de adenina por guanina na sequência de DNA (ou seja, uma única mudança de letra). Essa mudança na sequência de DNA é traduzida em duas sequências de aminoácidos diferentes na proteína COMT: a adenina produz uma valina (Val), mas a guanina produz uma metionina (Met) na posição ¹⁵⁸ da cadeia de aminoácidos da proteína COMT (ou seja, Val¹⁵⁸Met). O alelo ¹⁵⁸Met está associado a uma redução de até três a quatro vezes na atividade enzimática da COMT (Lotta et al., 1995), portanto, presumivelmente uma quebra de dopamina mais lenta e níveis de dopamina aumentados no PFC (Chen et al., 2004). O alelo Val¹⁵⁸, que é inversamente associado a níveis de dopamina relativamente baixos no PFC, tem sido associado à diminuição do desempenho cognitivo em adultos saudáveis ​​(Egan et al., 2001), bem como aumento do risco de esquizofrenia, especialmente na interação com o uso de cannabis por adolescentes (Caspi et al., 2005). O papel do polimorfismo Val¹⁵⁸Met na modulação da cognição e do risco de esquizofrenia foi revisado extensivamente em outros lugares (Dickinson e Elvevag, 2009; Savitz, Solms, e Ramesar, 2006; Tan, Callicott, e Weinberger, 2009). Aqui, nos concentramos nos efeitos relativamente menos estudados do COMT Val¹⁵⁸Met na função cerebral relacionada à recompensa.

Embora a COMT seja expressa principalmente no PFC, com níveis de expressão muito mais baixos no estriado (Chen et al., 2004; Gogos et al., 1998; Huotari et al., 2002; Matsumoto et al., 2003), o polimorfismo COMT Val-¹⁵⁸Met pode afetar a sinalização da dopamina estriatal indiretamente. Consistente com os efeitos inibitórios da dopamina pré-frontal na transmissão de dopamina estriatal (Bilder et al., 2004; Cools, 2008), estudos têm mostrado que o alelo Val158, que presumivelmente resulta em dopamina pré-frontal reduzida, está de fato associado a aumento da síntese e liberação de dopamina em regiões subcorticais, como o estriado (Akil et al., 2003; Meyer-Lindenberg et al., 2005). Apesar das associações entre o alelo Val158 e o aumento da síntese de dopamina estriatal, no entanto, estudos de imagem genética que investigam os efeitos do COMT Val¹⁵⁸Met na reatividade estriatal não têm consistentemente associado este alelo ao aumento da reatividade estriatal para recompensar, com alguns estudos mostrando a associação oposta.

Talvez mais notavelmente, dois estudos BOLD fMRI independentes ligaram o alelo 158Met a uma ativação relativamente elevada do VS durante a antecipação da recompensa em uma tarefa de jogo (Dreher, Kohn, Kolachana, Weinberger e Berman, 2009; Yacubian et al., 2007). Consistente com estudos anteriores ligando a reatividade do VS relacionada à recompensa ao aumento da impulsividade (Forbes et al., 2009), esta associação é confirmada no nível comportamental: 158 portadores do alelo Met (isto é, indivíduos portando pelo menos uma cópia do alelo 158Met) mostram maior desconto de atraso, em comparação com os homozigotos Val158 (ou seja, indivíduos portando duas cópias do alelo Val158; Paloyelis, Asherson, Mehta, Faraone, e Kuntsi, 2010). Os estudos de desconto de atraso normalmente quantificam a preferência de um indivíduo por recompensas menores disponíveis imediatamente em vez de recompensas que são maiores, mas atrasadas no tempo. Um desconto de atraso mais alto está associado ao aumento da sensibilidade à recompensa e impulsividade comportamental, normalmente observada em indivíduos com sistemas de recompensa hiperativos (Forbes et al., 2009; Hariri et al., 2006). A associação entre o alelo 158Met e o retardo na contagem é, portanto, consistente com um fenótipo de sinalização dopaminérgica elevada.

Juntamente com esses dados convergentes de neuroimagem e comportamentais, sugerindo que o ¹⁵⁸Met está associado a traços e comportamentos relacionados à recompensa, estudos adicionais sugeriram que o alelo Val¹⁵⁸ pode de fato contribuir para aumentos em outros aspectos da função cerebral relacionada à recompensa. Especificamente, os homozigotos Val¹⁵⁸ mostraram exibir uma reatividade VS relativamente aumentada para ganhos monetários inesperadamente altos em um paradigma de jogo, em comparação com os homozigotos 158Met (Camara et al., 2010). Além disso, outro estudo associou o alelo Val¹⁵⁸ ao aumento da flexibilidade da tomada de decisão no contexto de mudanças nas contingências de recompensa (Krugel, Biele, Mohr, Li, e Heekeren, 2009).

Esses resultados aparentemente conflitantes podem, de fato, sugerir uma modulação genética mais ajustada da resposta do VS a estímulos positivos dependentes da magnitude e previsibilidade da recompensa, em que o alelo ¹⁵⁸Met está associado a uma reatividade mais robusta a recompensas em um ambiente estável, enquanto o alelo Val¹⁵⁸ está associado a um aprendizado de recompensa mais eficiente no contexto de mudanças nas contingências de recompensa (isto é, maior flexibilidade comportamental). Essa noção é pelo menos parcialmente consistente com a hipótese apresentada por Bilder et al. (2004) a respeito do papel do COMT Val¹⁵⁸Met na regulação da atividade da dopamina fásico-tônica. De acordo com essa hipótese, o alelo Val¹⁵⁸, que está associado a níveis mais baixos de dopamina pré-frontal, provavelmente está ligado à diminuição da atividade tônica e aumento da atividade da dopamina estriatal fásica, em relação ao alelo ¹⁵⁸Met (Bilder et al., 2004). A ligação entre o alelo Val¹⁵⁸ e o aumento da flexibilidade no contexto de mudanças nas contingências de recompensa, conforme delineado pelos estudos acima (Camara et al., 2010; Marco-Pallares et al., 2009), é, portanto, consistente com o papel da dopamina fásica na aprendizagem de recompensa, em que a atividade da dopamina fásica constitui um erro de previsão de recompensa que presumivelmente dispara a codificação de novas contingências de recompensa (Schultz, 2002).

Transportador de dopamina (DAT SLC6A3)

Outra proteína com papel fundamental na regulação da neurotransmissão da dopamina é o transportador da dopamina (DAT, codificado pelo gene SLC6A3). O DAT se liga à dopamina após sua liberação na fenda sináptica e facilita sua recaptação no neurônio pré-sináptico. Assim, o DAT ajuda a regular a duração e a intensidade das respostas pós-sinápticas às entradas dopaminérgicas e o pool pré-sináptico de dopamina disponível (por meio da reciclagem). Ao contrário da COMT, que regula o metabolismo da dopamina principalmente no PFC (Gogos et al., 1998; Huotari et al., 2002), a DAT é expressa predominantemente no corpo estriado, onde desempenha um papel crucial na modulação da sinalização da dopamina (Lewis et al., 2001; Sesack, Hawrylak, Matus, Guido, e Levey, 1998; Wayment, Schenk, e Sorg, 2001). Assim, seria de se esperar que polimorfismos que resultassem em níveis relativamente reduzidos de DAT resultassem em recaptação de dopamina menos eficiente e, consequentemente, reatividade do sistema de recompensa relativamente aumentada e comportamentos relacionados à recompensa.

Uma sequência de 40 pares de bases (bp) é repetida um número variável de vezes dentro da região 3 'não traduzida (UTR) do gene SLC6A3, resultando em um polimorfismo de repetição em tandem[1] de número variável (VNTR) (DAT1) caracterizado por alelos de comprimentos variando de 3 a 13 repetições. Entre eles, os alelos de repetição de 9 e 10 ocorrem com mais frequência na maioria das populações mundiais estudadas (Doucette-Stamm, Blakely, Tian, ​​Mockus, e Mao, 1995; Kang, Palmatier e Kidd, 1999; Mitchell et al., 2000). Mesmo que o 3'UTR esteja fora da sequência codificadora principal do gene, polimorfismos dentro desta região podem afetar a expressão e função do gene, alterando a interação do gene com vários inibidores e intensificadores da transcrição, bem como alterando as modificações pós-transcricionais. Embora nem todos os estudos tenham encontrado um efeito do genótipo VNTR de 40 pb DAT1 na expressão de DAT (Martinez et al., 2001; Mill, Asherson, Craig, e D'Souza, 2005), vários estudos relacionaram a repetição do alelo 9 para redução da disponibilidade de DAT in vitro (Arinami, Gao, Hamaguchi, e Toru, 1997; VanNess, Owens, e Kilts, 2005) e in vivo (Cheon, Ryu, Kim, e Cho, 2005; Heinz et al., 2000), o que provavelmente levaria a uma recaptação menos eficiente de dopamina e aumento da reatividade do sistema mesocorticostriatal através do aumento da dopamina sináptica. Consistente com esta noção, indivíduos carregando pelo menos uma cópia do alelo de 9 repetições de baixa expressão demonstraram ter reatividade de VS aumentada ao feedback positivo em um paradigma de fMRI de adivinhação de número, em relação a indivíduos homozigotos para 10 - repetir alelo (Forbes et al., 2009). É importante ressaltar que a reatividade de VS relativamente aumentada, conforme medido pelo mesmo modelo, por sua vez, foi associada a maior impulsividade disposicional e desconto de atraso mais acentuado (Forbes et al., 2009; Hariri et al., 2006).

Além de modular a reatividade do circuito de recompensa, o DAT1 40-bp VNTR também regula aspectos importantes da interface neural entre o controle motivacional e cognitivo (Aarts et al., 2010). A fim de avaliar os efeitos da função cerebral relacionada à recompensa na flexibilidade cognitiva, juntamente com o papel modulador adicional do genótipo DAT1, um estudo recente utilizou um paradigma de fMRI de troca de tarefa de atenção em que foi bem-sucedido (ou seja, rápido o suficiente e correto). As respostas recebiam recompensas monetárias variáveis, cuja magnitude era apresentada no início de cada tentativa para induzir a expectativa de recompensa. Os portadores do alelo de 9 repetições DAT1 exibiram maior influência da recompensa antecipada nos custos de troca de tarefas comportamentais, bem como aumento da atividade do estriado dorsomedial durante a troca de tarefas em antecipação a uma recompensa alta em relação a baixa. Esses resultados não apenas demonstram a ampla gama de efeitos modulatórios do genótipo DAT1 no circuito de recompensa, mas também fornecem evidências do envolvimento da sinalização de dopamina estriatal na regulação de processos de controle cognitivo flexível de ordem superior sensíveis a mudanças no estado motivacional (Aarts et al., 2010).

 

Receptores de dopamina

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Além da degradação enzimática e dos mecanismos de recaptação, a sinalização da dopamina também depende criticamente das propriedades dos receptores de dopamina. Existem duas classes principais de receptores de dopamina: receptores semelhantes a D1, que têm funções principalmente excitatórias e incluem receptores de dopamina D1 e D5; e receptores semelhantes a D2, que são primariamente inibitórios e incluem os receptores de dopamina D2, D3 e D4 (Beaulieu e Gainetdinov, 2011). À luz dessas propriedades do receptor, as variantes genéticas associadas com o aumento da expressão ou função de D1-like ou diminuição da expressão ou função de D2-like receptores seriam esperados para resultar em aumento da sinalização de dopamina. Receptores da classe D2-like foram estudados mais extensivamente em relação aos fenótipos comportamentais e neurais relacionados ao processamento de recompensa, bem como aos efeitos moleculares, celulares, neurais e comportamentais de polimorfismos comuns em genes que codificam para esses receptores. Assim, nos concentramos nesta classe de receptores de dopamina em nossa revisão.

 

 Receptor de dopamina D2 (DRD2)

Os receptores da dopamina D2, codificados pelo gene DRD2, são mais densamente expressos no VS, onde estão localizados tanto pré quanto pós-sinápticamente (Beaulieu e Gainetdinov, 2011). Esses receptores existem em duas isoformas distintas, curta (D2S) e longa (D2L), que são expressas principalmente pré e pós-sináptica, respectivamente (Giros et al., 1989; Monsma, McVittie, Gerfen, Mahan, e Sibley, 1989). O D2S pré-sináptico funciona como um auto receptor e é parte de um mecanismo regulador de feedback negativo da sinalização da dopamina, enquanto o D2L medeia a inibição pós-sináptica. Estudos genéticos de nocaute mostraram que D2L também pode atuar sinergicamente com o receptor D1 excitatório (Usiello et al., 2000). À luz das evidências que mostram a co-localização dos receptores D2 e ​​D1 nos mesmos neurônios estriados (Aizman et al., 2000; Surmeier, Song, e Yan, 1996), o sinergismo observado pode resultar de mecanismos intracelulares que permitem a interação e regulação cruzada das vias de transdução de sinal ativadas por D1 e D2.

Devido à funcionalidade multifacetada e ampla expressão de receptores D2, estudos de imagem humana in vivo normalmente não proporcionaram a capacidade de determinar com certeza suficiente a isoforma DRD2 expressa, bem como a população celular específica que medeia quaisquer efeitos de DRD2 sobre funcionamento estriado. Devido a essas limitações, os estudos de imagem genética sobre os efeitos das variantes genéticas de DRD2 na função estriatal às vezes produziram resultados conflitantes. No entanto, percepções úteis podem ser obtidas a partir do corpo considerável de pesquisas que investigam esses efeitos.

Consistente com o efeito inibitório da sinalização do receptor D2 na neurotransmissão da dopamina, alguns estudos de genética de imagem ligaram polimorfismos resultando em expressão de DRD2 relativamente reduzida à reatividade aumentada do VS. Especificamente, o alelo de exclusão (Del) de um polimorfismo de inserção/exclusão de um ponto (rs1799732) que ocorre dentro da 5-UTR de DRD2, frequentemente denominado DRD2-141C, foi associado a uma redução de até 78% na expressão de DRD2 estriatal in vitro (Arinami et al., 1997) e aumento da reatividade VS para feedback positivo no mesmo paradigma BOLD fMRI de estimativa de número que ligou o alelo de 9 repetições DAT1 ao aumento da reatividade relacionada à recompensa (Forbes et al., 2009).

Outro polimorfismo DRD2 comumente estudado é o Taq1A (rs1800497), que está localizado na repetição adjacente da anquirina e no domínio da quinase contendo um gene (ANKK1) e provavelmente afeta a função do DRD2 apenas indiretamente. Seus dois alelos, T (A1) e C (A2), foram associados à disponibilidade relativamente diminuída e aumentada do receptor D2, respectivamente (Jonsson et al., 1999; Pohjalainen et al., 1998). O alelo C foi associado ao aumento do metabolismo da glicose estriatal (Noble, Gottschalk, Fallon, Ritchie, e Wu, 1997) e reatividade à recompensa (Stice, Spoor, Bohon, e Small, 2008). Esse padrão pode refletir um efeito específico do DRD2 Taq1A nos receptores pós-sinápticos D2 localizados nos interneurônios inibitórios do ácido gama-aminobutírico (GABA), que modulam a função estriatal pela inibição dos neurônios espinhosos do meio glutamatérgico. Assim, o alelo C pode resultar no aumento da inibição mediada pela dopamina dos interneurônios GABAérgicos, levando à desinibição dos neurônios espinhosos do meio excitatório e, portanto, em última análise, aumento da reatividade do VS medida com fMRI. Alternativamente, estudos recentes sugerem que o polimorfismo DRD2 Taq1A pode não afetar a sinalização da dopamina, mas sim "marcar" (ou seja, estar fisicamente ligado a) dois SNPs DRD2 associados à expressão diferencial das isoformas D2S e D2L (Moyer et al., 2011; Zhang et al., 2007).

Curiosamente, um estudo de genética de imagem mostrou que um desses SNP (rs1076560) marcado pelo Taq1A modera os efeitos da dopamina estriatal na função cognitiva mediada por PFC (Bertolino et al., 2010). Especificamente, o estudo demonstrou que os participantes homozigotos para o alelo G mais comum exibiram uma relação positiva entre a ativação do PFC durante uma tarefa de memória de trabalho e a sinalização da dopamina estriatal, conforme indexado por uma pontuação de fator levando em consideração os efeitos combinados de D2S e D2L. Os participantes com uma cópia do alelo menos comum mostraram o padrão oposto, em que a sinalização estriada mais alta foi associada à redução da ativação do PFC relacionada à memória de trabalho (Bertolino et al., 2010). Como os próprios autores apontam, a interpretação desses resultados no nível do circuito e dos sistemas é composta pela baixa resolução da metodologia de imagem que eles usaram (tomografia computadorizada de emissão de fóton único; SPECT) e a incapacidade intrínseca de quaisquer ferramentas de neuroimagem humana in vivo atualmente disponíveis para discriminar entre as populações celulares. Embora estudos futuros combinando pesquisa de modelo animal não humano com neuroimagem humana sejam necessários para oferecer uma interpretação neuroanatômica e fisiológica precisa desses achados, esses resultados indicam que os receptores D2 são reguladores críticos da dopamina estriatal e desempenham um papel importante não apenas no processamento de recompensas, mas também em processos cognitivos mais amplos.

 

Receptor de dopamina D4 (DRD4)

Similarmente ao receptor D2, o receptor D4 da dopamina, codificado pelo gene DRD4, medeia tanto a regulação dos autorreceptores quanto a inibição pós-sináptica da sinalização da dopamina. Ao contrário do DRD2, no entanto, o DRD4 exibe sua expressão relativamente baixa no estriado (Jaber, Robinson, Missale, e Caron, 1996) e os níveis de expressão mais baixos no cérebro de todos os receptores de dopamina (Beaulieu e Gainetdinov, 2011; Rondou, Haegeman, e Van Craenenbroeck, 2010). No entanto, dados preliminares sugerem que o receptor D4 é expresso pós-sinapticamente em neurônios estriados, bem como pré-sinapticamente em aferentes glutamatérgicos do PFC para o estriado (Jaber et al., 1996; Missale, Nash, Robinson, Jaber, e Caron, 1998; Tarazi, Campbell, Yeghiayan e Baldessarini, 1998). Assim, a estimulação do receptor D4 pode inibir a função estriatal direta ou indiretamente, por meio de um ou de ambos os mecanismos independentes. Com base nesses dados de localização, as variantes genéticas associadas a níveis mais elevados de função D4 provavelmente resultarão em maior inibição mediada por dopamina dos neurônios-alvo pós-sinápticos e redução da reatividade estriatal.

Um VNTR comum de 48 pb dentro do exon 3 de DRD4 resulta em alelos de comprimento diferente (variando de 2 a 11 repetições), associados com a transcrição diferencial do gene e função da proteína (Asghari et al., 1995). Especificamente, o alelo de 7 repetições foi associado à redução da sensibilidade do receptor D4 e à redução da inibição pós-sináptica (Asghari et al., 1995). Consistente com o papel inibidor dos receptores D4 na dopamina estriatal, o alelo de 7 repetições também foi associado à maior reatividade do VS ao feedback positivo (Forbes et al., 2009). Finalmente, em linha com seus supostos efeitos neuroquímicos, o mesmo alelo foi associado a uma maior abordagem de recompensa no nível comportamental (Roussos, Giakoumaki, e Bitsios, 2010). Tomados em conjunto, esses achados demonstram que, apesar de seus níveis de expressão relativamente baixos no estriado, o DRD4 desempenha um papel importante na regulação da reatividade do sistema mesocorticostriatal e os comportamentos associados a ele.

 

Resumo e direções futuras

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Nos últimos anos, o campo da genética de imagens combinou com eficácia a genética molecular e as ferramentas de neuroimagem para mapear a variabilidade gerada pela genética na química do cérebro em diferenças individuais na função e no comportamento do cérebro (Hariri, 2009). Entre os estudos de genética de imagens de cognição e emoção, um corpo considerável de pesquisas tem se dedicado a descobrir os correlatos neurogenéticos de comportamentos relacionados à recompensa. A pesquisa sobre a base neural do processamento de recompensas tem se baseado amplamente em hipóteses biologicamente informadas sobre o papel da dopamina nos processos neurais relacionados à recompensa, formulados com base em descobertas de neurofisiologia animal ou estudos laboratoriais in vitro (ex., Arinami et al., 1997; Wang et al., 2004). Embora existam exceções notáveis, as variantes genéticas que resultam no aumento da sinalização da dopamina, seja por meio da função do receptor excitatório relativamente aumentada, redução da inibição pós-sináptica ou diminuição da degradação enzimática ou depuração sináptica, foram geralmente previstas e consideradas , resultam em funções cerebrais relacionadas à recompensa aprimoradas e fenótipos comportamentais consistentes com o aumento da sensibilidade à recompensa (Forbes et al., 2009; Nikolova, Ferrell, Manuck, e Hariri, 2011). Por outro lado, as variantes associadas à redução da sinalização da dopamina geralmente se correlacionam com uma redução relativa na função cerebral relacionada à recompensa e nos comportamentos associados a ela.

Os princípios ilustrados pelos estudos revisados ​​acima podem, e têm sido amplamente aplicados a outros fenótipos neurais e comportamentais relativos à cognição e emoção. Por exemplo, as variantes genéticas associadas ao aumento da sinalização da serotonina (5-hidroxitriptamina [5-HT]) foram associadas ao aumento da reatividade da amígdala à ameaça; um fenótipo neural fortemente associado a ansiedade-traço; bem como o risco e a fisiopatologia dos transtornos de humor e ansiedade (Fakra et al., 2009; Hariri et al., 2002). Uma variante genética que afeta a enzima amida hidroxilase de ácido graxo (FAAH 385A, rs324420) e presumivelmente resultando em aumento da neurotransmissão endocanabinoide foi associada à diminuição da reatividade cerebral relacionada à ameaça, mas ao aumento da recompensa (Hariri et al., 2009 ), o que é notavelmente consistente com a associação desse polimorfismo com o risco de transtornos por uso de substâncias (Flanagan, Gerber, Cadet, Beutler, e Sipe, 2006; Sipe, Chiang, Gerber, Beutler, e Cravatt, 2002). Variantes genéticas associadas à sinalização aprimorada do glutamato foram, independentemente ou em interação com variantes genéticas que afetam outros sistemas de neurotransmissores, associadas à função de memória aprimorada (Jablensky et al., 2011; Tan et al., 2007). É importante ressaltar que, como evidenciado pelos estudos acima, o mesmo sistema de neurotransmissor frequentemente regula mais de um fenótipo neural, e cada fenótipo neural é regulado por vários sistemas de neurotransmissores.

Esta multiplicidade de efeitos entre neurotransmissores e fenótipos é complementada por uma multiplicidade de variantes genéticas dentro de cada sistema de neurotransmissor que pode afetar cada fenótipo individual. Embora a maioria dos estudos genéticos de processamento de recompensas conduzidos até o momento e pesquisados ​​aqui se concentrem em genes ou polimorfismos únicos, como outros fenômenos comportamentais complexos, o processamento de recompensas é moldado por uma infinidade de influências genéticas, que agem em conjunto para criar neurônios e, em última análise, fenótipos comportamentais. Embora vários estudos tenham investigado as interações epistáticas entre dois loci genéticos e seus efeitos nos processos neurais relacionados à recompensa (Dreher et al., 2009; Yacubian et al., 2007), a função cerebral relacionada à recompensa é provavelmente moldada pelo impacto simultâneo de muitas outras variantes genéticas. Em apoio a esta noção, um estudo recente demonstrou que um perfil genético fundado biologicamente para a sinalização de dopamina, com base em cinco dos loci polimórficos revisados ​​aqui (COMT Val158Met, DAT1 40-bp VNTR, DRD4 48-bp VNTR, DRD2-141C Ins/Del e DRD2 Taq1A), explica quase 11% da variabilidade na reatividade do VS, enquanto nenhum dos loci tomados individualmente explica qualquer variância da reatividade do VS, após a correção apropriada para testes múltiplos (Nikolova et al., 2011). Esse achado ressalta a importância de levar em consideração o impacto simultâneo de vários loci ao investigar os correlatos genéticos de fenótipos neurais e comportamentais complexos.

Além de fornecer informações sobre as origens da variabilidade interindividual nos fenômenos neurológicos e comportamentais relativos à cognição e emoção, as abordagens genéticas também podem promover uma compreensão mecanista aprimorada dos fundamentos biológicos básicos desses fenômenos entre os indivíduos. Polimorfismos com efeitos específicos para uma região ou função neural podem ser aproveitados para permitir a dissecção genética dos processos componentes desses fenótipos complexos. Por exemplo, COMT Val¹⁵⁸Met e DAT1 40-bp VNTR podem ser usados ​​para modelar os efeitos diferenciais da dopamina nos componentes de cima para baixo e de baixo para cima do processamento de recompensas, respectivamente. O COMT Val¹⁵⁸Met afeta a sinalização da dopamina diretamente apenas no PFC, onde a transmissão da dopamina desempenha um papel central na regulação dos processos de controle cognitivo de cima para baixo. Consequentemente, COMT Val¹⁵⁸Met parece estar preferencialmente envolvido na modulação cognitiva do processamento de recompensas. Especificamente, os estudos mostraram que, ao contrário dos polimorfismos que afetam a dopamina estriatal diretamente, o genótipo COMT Val¹⁵⁸Met modera a capacidade de adaptar com flexibilidade a aprendizagem baseada em recompensa no contexto de mudanças nas contingências de recompensa (Frank, Moustafa, Haughey, Curran, e Hutchison, 2007). O VNTR DAT1 de 40 pb, por outro lado, tem efeitos específicos na transmissão da dopamina apenas no corpo estriado e, portanto, provavelmente está mais diretamente envolvido na regulação do impulso emocional de baixo para cima. Não surpreendentemente, o VNTR de 40 bp DAT1 demonstrou regular os padrões de reatividade do VS, que se correlacionam com a impulsividade de traço e o desconto de atraso (Forbes et al., 2009), mas não foi diretamente relacionado à modulação cognitiva desses fenômenos.

Vale a pena notar, no entanto, que assim como os efeitos da sinalização de dopamina pré-frontal e estriatal no processamento de recompensa, a transmissão de dopamina e os efeitos de processamento de recompensa atribuíveis a COMT Val158Met e DAT1 VNTR de 40 bp não são completamente dissociáveis. Na verdade, conforme revisado anteriormente no capítulo, COMT Val158Met foi associado a diferenças na reatividade estriatal (Dreher et al., 2009; Yacubian et al., 2007) e DAT1 40-bp VNTR tem a capacidade de modular a interface neural entre controle motivacional e cognitivo (Aarts et al., 2010). No entanto, a dissociação genética parcial dessas vias componentes do processamento de recompensas promoveu uma melhor compreensão dos mecanismos moleculares precisos que fundamentam esse fenômeno neural e comportamental complexo.

Como exemplificado pelo estudo da regulação dopaminérgica de circuitos neurais para recompensa, as abordagens neurogenéticas emergentes começaram a mapear a variabilidade gerada geneticamente na química do cérebro para a variabilidade na função cerebral e, em última análise, traços comportamentais, produzindo insights sobre as origens da diversidade do comportamento em humanos. Os genes que regulam vários neurotransmissores têm sido implicados em várias funções cognitivas e afetivas, com múltiplas variantes dentro desses genes afetando a variabilidade nesses mesmos fenótipos neurais e comportamentais. Além de facilitar o progresso em mecanismos de variabilidade interindividual na função cerebral comportamentalmente relevante, as abordagens neurogenéticas prometem avançar ainda mais no tratamento e na possível prevenção da psicopatologia por meio da identificação de trajetórias individuais de risco que representam novos alvos terapêuticos.

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[1] Tandem: repetições no mesmo sentido (nas quais o início de uma repetição ocorre imediatamente adjacente ao final de outra. [NT].